A síndrome de Lynch pode estar ligada a um espectro mais amplo de cânceres do que se pensava anteriormente e marcadores genômicos, como a instabilidade de microssatélites e defeitos nos genes de reparo do DNA, são preditivos da síndrome de Lynch, independentemente do tipo de câncer. É o que mostra estudo de pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center, tema de apresentação oral na segunda-feira, 04 de junho, na ASCO 2018 (LBA 1509). O oncologista Rodrigo Guindalini (foto), coordenador do Centro de Genética e Prevenção do Câncer da Clínica de Oncologia CLION e membro da Rede Brasileira de Câncer Hereditário (REBRACH).

 A instabilidade de microssatélites (MSI, da sigla em inglês) é um marcador genômico que indica um defeito na capacidade de reparar o DNA danificado, resultando no acúmulo de mutações. Tradicionalmente, o teste de MSI era realizado no câncer colorretal e endometrial para identificar pacientes em risco de ter síndrome de Lynch.

A aprovação da imunoterapia em tumores com instabilidade de microssatélites (MSI) ou defeitos nos genes de reparo do DNA (MMR-D) tornou o teste de MSI amplamente utilizado. Neste estudo, pesquisadores analisaram mais de 15 mil amostras de tumores coletados de pacientes com mais de 50 tipos diferentes de câncer avançado, usando um painel de sequenciamento de próxima geração (NGS), o MSK-IMPACT.

“A ampla utilização do teste de instabilidade de microssatélite vai gerar uma oportunidade de identificar pacientes que desenvolveram a doença por causa de uma alteração genética hereditária, o que permite utilizar essa informação para realizar a prevenção de tumores em outros indivíduos da família”, afirma Guindalini. “Com o avanço da tecnologia e aumento da disponibilidade da realização de testes genéticos, essa avaliação está começando a ser utilizada para tumores que não fazem parte da investigação de rotina. Isso nos permite identificar tumores fora do espectro esperado para aquela síndrome, o que deve acontecer não apenas com Lynch, como também para outras síndromes genéticas. Estamos começando a observar isso”, acrescenta.

Os pesquisadores também testaram amostras de sangue dos participantes para identificar mutações herdadas em genes envolvidos no reparo do DNA e na síndrome de Lynch: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 e EPCAM.

Resultados

Com base nos resultados da análise genômica, as amostras de tumores foram classificadas em três grupos: MSI estável (MSS, sem instabilidade de MSI), MSI-indeterminado (MSI-I) e MSI-H (presença de instabilidade de microssatélite confirmada). A grande maioria dos tumores (93,2%) foi classificada como MSS; 4,6% eram MSI-I e 2,2% MSI-H.

Mutações herdadas em genes associados à síndrome de Lynch foram encontradas em 16% dos pacientes com tumores MSI-H, em comparação com 1,9% dos tumores MSI-I e em apenas 0,3% de tumores MSS.

Como esperado, cerca de 25% dos 1025 tumores MSI-H / MSI-I eram colorretais ou endometriais, mas comumente ligados à síndrome de Lynch. No entanto, quase 50% dos pacientes com tumores MSI-H / MSI-I identificados como portadores da síndrome de Lynch tinham tipos de câncer não previamente ou raramente ligados à síndrome, incluindo mesotelioma, sarcoma, câncer adrenocortical, melanoma, próstata, e câncer de células germinativas do ovário. Destes pacientes, 45% não atenderam aos critérios de teste genético da síndrome de Lynch com base na história de câncer familiar ou pessoal. Segundo os autores, isso sugere que a síndrome de Lynch está ligada a um espectro mais amplo de cânceres do que se pensava anteriormente e que a MSI-H / MMR-D é preditiva da síndrome de Lynch, independentemente do tipo de câncer.

Na etapa final do estudo, 57 amostras de tumores MSI-I / MSI-H também foram testadas através de imunohistoquímica para proteínas de reparo de DNA (MMR-D). Nessa análise, foram encontrados resultados condizentes com instabilidade de microssatélites em 98,3% dos tumores. Esses achados sugerem que diante da presença de MSI-H ou MMR-D no tumor, o teste genético para a síndrome de Lynch deve ser realizado.

Referência: Abstract LBA1509: Pan-cancer Microsatellite Instability Predicts for Presence of Lynch Syndrome.
Tumor Testing in Precision Oncology: From Heredity to Counseling to Implementation Clinical Science Symposium
Zsofia Kinga Stadler, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Segunda-feira, 4 de junho