Estudo apresentado no 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium mostrou que o sequenciamento genômico do câncer de mama metastático receptor de estrogênio (ER) positivo resistente ao tratamento revelou múltiplas alterações genômicas e moleculares que não estavam presentes nas amostras de tumor inicial. A descoberta tem implicações na escolha da próxima terapia, elegibilidade de estudos clínicos e novos alvos de drogas.
"Apesar dos avanços no tratamento do câncer de mama ER+ com terapias dirigidas ao receptor de estrogênio, as pacientes frequentemente desenvolvem resistência", disse o pesquisador sênior do estudo Nikhil Wagle, do Centro de Medicina de Precisão no Câncer do Dana-Farber Cancer Institute (DFCI) e professor na Harvard Medical School.
"Esses tumores resistentes continuam sendo a causa mais comum de morte por câncer de mama, mas os mecanismos pelos quais essa resistência se desenvolve ainda são mal compreendidos", acrescentou.
A pesquisa foca em amostras de tumores metastáticos de pacientes com doença resistente, explicou o autor principal do estudo, Ofir Cohen, biólogo computacional no Broad Institute e DFCI. “Isso representa uma população clinicamente importante de pacientes que não é caracterizada”, acrescentou.
O estudo
Os pesquisadores analisaram amostras de tumores de mama metastáticos resistentes ao tratamento coletadas de 88 pacientes tratadas no Susan F. Smith Center for Women’s Cancers, no Dana-Farber Cancer Institute. Foram avaliadas amostras dos tumores primários pré-tratamento de 27 destas pacientes para comparação com os espécimes resistentes. Os pesquisadores utilizaram ‘next-generation sequencing’ para realizar o sequenciamento completo de exoma (WES - os genes que codificam as proteínas na célula cancerosa) e sequenciamento de transcriptoma (RNA-seq - as mensagens genéticas na célula que direcionam as expressões de proteínas) destas amostras de câncer de mama.
Os tumores foram analisados quanto a mutações pontuais, inserções/deleções, alterações de número de cópias, translocações e expressão de genes. Dados clínico-patológicos detalhados foram coletados para cada paciente e relacionados à informação genômica.
Em linhas gerais, o sequenciamento completo do exoma mostrou que as amostras de câncer de mama metastático apresentavam alterações mais frequentes nos genes ESR1, ERBB2, PIK3CA, PTEN, RB1, AKT1, entre outros. A análise inicial de dados de RNA-seq de amostras metastáticas (n=59) permitiu a classificação de mecanismos de resistência individuais em modos de resistência mais amplos, com potencial clinicamente relevante.
"Descobrimos que a paisagem genômica do câncer de mama metastático ER+ resistente a fármacos é significativamente diferente daquela encontrada no câncer de mama ER+ inicial. Além disso, fomos capazes de identificar múltiplas alterações genômicas e moleculares clinicamente relevantes nas biópsias metastáticas com implicações para a escolha da próxima terapia, elegibilidade de estudos clínicos e novos alvos de drogas", disse Cohen.
O especialista explica que o sequenciamento do tumor primário original permitiu distinguir entre eventos pré-existentes (encontrados nas amostras primárias e metastáticas) e eventos evolutivos adquiridos (encontrados apenas na amostra metastática). "Os eventos pré-existentes podem evidenciar predisposição à metástase, apoiando a ideia de que a caracterização de tumores primários pode ajudar a prever o potencial metastático. Já os eventos adquiridos podem sugerir novas abordagens terapêuticas para superar ou prevenir a resistência, e sugerem a eficácia de um monitoramento periódico com tecnologias como biópsias líquidas", acrescentou.
Uma limitação do estudo foi que a maioria das amostras era metastática e resistente ao tratamento e, portanto, potenciais drivers de metástases foram entrelaçados com aqueles da resistência aos fármacos.
Em última análise, o objetivo deste esforço colaborativo é integrar os achados funcionais e clínicos em um "Atlas de Resistência" unificado para o câncer de mama metastático ER+, que deve ajudar a informar as decisões de tratamento para pacientes individuais, bem como impulsionar o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento combinado para o câncer de mama metastático.
O estudo foi financiado pelo National Cancer Institute e National Human Genome Research Institute, entre outros.
Referência: Abstract S1-01 - Whole exome and transcriptome sequencing of resistant ER+ metastatic breast câncer