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AtualizadoSeg, 29 Nov 2021 7pm

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Daichii Sankyo

2016

ESMO: imunoterapia no tratamento do câncer de bexiga metastático

Cancer_de_bexiga.jpgOs estudos de fase II KEYNOTE-0521e CHECKMATE-2752, apresentados na sessão de late breaking abstracts do dia 8 de outubro no congresso da Sociedade Europeia de Oncologia (ESMO 2016), em Copenhague, Dinamarca, demonstraram resultados promissores da imunoterapia com anti PD-1 no tratamento de primeira e segunda linha do câncer de bexiga metastático.

Cerca de metade dos pacientes com câncer de bexiga metastático não é elegível ao tratamento de primeira linha com quimioterapia baseada em cisplatina. A sobrevida destes pacientes é de apenas nove a dez meses com a quimioterapia alternativa disponível.
 
"As opções de tratamento para pacientes não elegíveis à cisplatina e para aqueles que progrediram à quimioterapia à base de cisplatina são insuficientes. Os inibidores de checkpoint já começaram a alterar o cenário terapêutico do câncer de bexiga e esperamos mudanças ainda mais dramáticas nos próximos anos, com o uso de imunoterapia em outros estadios clínicos e em regimes de combinação”, afirma a oncologista Maria De Santis, professora associada do Centro de Pesquisa do Câncer da Universidade de Warwick, no Reino Unido.
 
KEYNOTE-052
 
O estudo de fase II KEYNOTE-052 (NCT02335424), aberto, multicêntrico, avaliou a eficácia e segurança do bloqueio de PD-1 com pembrolizumabe como terapia de primeira linha em pacientes com carcinoma urotelial irressecável avançado/metastático inelegíveis à cisplatina.
 
Foram incluídos 374 pacientes no estudo. Os critérios de elegibilidade consideraram pacientes com carcinoma urotelial irressecável avançado/metastático patologicamente confirmado e mensurável, idade ≥18 anos, sem quimioterapia para doença irressecável/metastática, ECOG PS 0-2, e inelegibilidade à cisplatina (ECOG PS 2, clearance de creatinina<60 mL/min, ≥ grau 2 de neuropatia ou perda de audição, classe NYHA III CHF).
 
Os pacientes receberam pembrolizumabe 200 mg Q3W até progressão da doença, toxicidade inaceitável ou 24 meses de tratamento. O endpoint primário foi a taxa de resposta objetiva (RECIST v1.1) confirmada pela revisão independente em todos os pacientes e naqueles PD-L1-positivos (expressão de PD-L1 no tumor e em células imunológicas). O objetivo secundário foi determinar o ponto de corte por expressão do biomarcador.
 
Resultados
 
A idade média dos participantes foi de 75 anos (13% ≥ 85). 13% receberam quimioterapia perioperatória. 87% tinham doença visceral. 46% eram ECOG 2/3 e 45% foram inelegíveis à cisplatina exclusivamente por causa da insuficiência renal. 11% foram inelegíveis à cisplatina por conta do performance status ECOG 2 e insuficiência renal. O endpoint primário de taxa de resposta objetiva foi de 24%. O ponto de corte foi determinado como sendo expressão PD-L1 ≥10%. Trinta pacientes tinham este nível de expressão, sendo que 11 (37%) responderam ao tratamento. A partir de 6 de janeiro de 2016 (mediana de 8 meses de seguimento), a taxa de resposta objetiva foi conforme tabela abaixo:

 
% (95% CI) Todos os sujeitos N = 100 CPS ≥1% N = 63 CPS ≥10% N = 30
Taxa de resposta objetiva 24.0 (16.0-33.6) 25.4 (15.3-37.9) 36.7 (19.9-56.1)
Resposta completa 6.0 (2.2-12.6) 6.3 (1.8-15.5) 13.3 (3.8-30.7)
 

A mediana de duração da resposta não foi alcançada (variação, 1.4+ - 9.8+ mo). Taxa de duração de resposta ≥ 6 meses foi de 83% (estimativa Kaplan-Meier). O tratamento foi bem tolerado.67% dos pacientes experimentaram um evento adverso relacionado com o tratamento, sendo fadiga o mais comum (14%). 16% experimentaram um evento adverso de graus 3/4, e 5% interromperam a terapia devido a esses eventos.
 
Os pesquisadores concluíram que pembro 200 mg Q3W demonstra atividade antitumoral substancial e tem um perfil de toxicidade manejável nesse perfil de pacientes. Além disso, observaram que a taxa de resposta completa de 6% para todos os pacientes e 13,3% para aqueles com CPS ≥10% é encorajadora.
 
"Pembrolizumabe apresentou atividade substancial e um perfil de segurança favorável como terapia de primeira linha em pacientes com câncer de bexiga metastático inelegíveis à cisplatina. O ponto de corte do biomarcador precisa ser validado na população maior do estudo, mas parece identificar pacientes com maior probabilidade de responder bem ao pembrolizumabe”, afirmou o autor principal do estudo, Arjun Balar, professor assistente no NYU Langone Medical Center, em Nova Iorque, EUA.
 
Segundo De Santis, o KEYNOTE-052 confirma que a imunoterapia também é ativa como terapia de primeira linha em pacientes inelegíveis à cisplatina, com uma taxa de resposta um pouco mais baixa do que a quimioterapia. "No entanto, a duração da resposta com pembrolizumabe parece ser superior à da quimioterapia em controles históricos”, observou.
 
O estudo foi financiado pela Merck & Co., Inc.
 
CheckMate 275
 
Apresentado na mesma sessão, o CheckMate 275 (NCT02387996), aberto, de braço único, avaliou a atividade e segurança do inibidor de PD-1 nivolumabe em 270 pacientes com carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado, irressecável, que progrediram à primeira linha de quimioterapia à base de platina. O trabalho é o maior estudo de um inibidor PD-1 em câncer de bexiga relatado até o momento. O nivolumabe havia demonstrado eficácia e segurança promissoras no estudo de fase I/II CheckMate 032 (NCT01928394) neste cenário.
 
Os pacientes receberam nivolumabe 3 mg/kg IV a cada 2 semanas até progressão ou toxicidade inaceitável. O endpoint primário foi taxa de resposta objetiva confirmada por umcomitê independente (RECIST 1.1).
 
Os resultados foram avaliados em todos os pacientes tratados e por expressão do PD-L1 (≥ 1% e ≥ 5%; Dako PD-L1 PharmDx). Os biomarcadores foram analisados quanto à associação entre a resposta, subtipo do carcinoma urotelial (por The Cancer Genome Atlas), e expressão gênica da assinatura imunológica.
 
Resultados
 
Após um período médio de 7 meses de seguimento, 24,4% dos pacientes permaneceram em tratamento. A taxa de resposta objetiva (TRO) foi superior à alcançada historicamente com quimioterapia, tanto em pacientes com tumores com altos níveis de expressão de PD-L1, quanto naqueles com PD-L1 < 1%. Nos 265 pacientes que puderam ser avaliados para a eficácia, o endpoint primário de taxa de resposta objetiva foi de 19,6% (95% CI 15,0 - 24,9) e 16,1% (95% CI 10,5 - 23,1) em pacientes com baixa ou nenhuma expressão de PD-L1 (Tabela).

 
  Total PD-L1 <1% PD-L1 ≥1% PD-L1 <5% PD-L1 ≥5%
  N = 265 n = 143 n = 122 n = 184 n = 81
n (%)          
Resposta completa 6 (2.3) 1 (0.7) 5 (4.1) 2 (1.1) 4 (4.9)
Resposta parcial 46 (17.4) 22 (15.4) 24 (19.7) 27 (14.7) 19 (23.5)
Doença estável 60 (22.6) 25 (17.5) 35 (28.7) 37 (20.1) 23 (28.4)
Doença em progressão 104 (39.2) 67 (46.9) 37 (30.3) 83 (45.1) 21 (25.9)
Não avaliável 49 (18.5) 28 (19.6) 21 (17.2) 35 (19.0) 14 (17.3)
TRO Confirmada n (%) 52 (19.6) 23 (16.1) 29 (23.8) 29 (15.8) 23 (28.4)
95% CI (15.0–24.9) (10.5–23.1) (16.5–32.3) (10.8–21.8) (18.9–39.5)
 

A mediana de duração da resposta não foi alcançada, com respostas em curso em 76,9% dos respondentes. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 2 meses (95% CI 1,87-2,63); mediana de sobrevida global foi de 8,74 meses (95% CI 6,05 - não estimável). Eventos adversos de graus 3-4relacionados com o tratamento ocorreram em 18% dos pacientes (grau 5, 1%), principalmente fadiga e diarreia (2% cada).
 
Carcinoma urotelial subtipo Basal 1 UC teve a maior proporção de respondedores e a mais forte expressão da assinatura gênica interferon gama (IFN-y). A qualidade de vida manteve-se estável ao longo do tempo.
 
Os autores concluíram que nivolumabe teve eficácia clinicamente significativa e um perfil de segurança manejável, com benefícios de eficácia observados em todos os subgrupos PD-L1.

"O bloqueio de checkpoint imunológico se tornou a abordagem mais promissora para estes pacientes. Estes dados estão sendo submetidos para apoiar o registro de nivolumabe para pacientes com câncer urotelial metastático que progrediram à quimioterapia à base de platina, uma indicação para a qual o FDA concedeu breakthrough therapy para nivolumabe", disse o principal autor do estudo, Matthew Galsky, professor de medicina no Mount Sinai School of Medicine, em Nova Iorque, EUA.
 
"Este ano, o primeiro inibidor de checkpoint imunológico, o atezolizumab, foi aprovado para pacientes com câncer de bexiga e o CheckMate 275 fornece resultados semelhantes com nivolumabe no cenário de segunda linha", acrescentou De Santis.
 
O estudo foi financiado pela Bristol-Myers Squibb.
 
Referências:
 
1 - Abstract for LBA32_PR - Pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced/unresectable or metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-052 study
 
2 - Abstract for LBA31_PR - Efficacy and safety of nivolumab monotherapy in patients with metastatic urothelial cancer (mUC) who have received prior treatment: Results from the phase II CheckMate 275 study


 
 
 
 
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