A Hemo 2014 trouxe diversos painéis educativos e simpósios da indústria que atualizaram as guias de conduta e apresentaram o cenário atual da leucemia linfocítica crônica (LLC). O oncohematologista Carlos Sergio Chiattone (foto), nome de referência no assunto, participou de diferentes painéis e falou das transformações no tratamento da doença.

Na última década, a gestão de LLC passou por profundas alterações, impulsionada pela melhor compreensão da biologia da doença e pela chegada de novos agentes que ampliaram ainda mais o arsenal terapêutico disponível para os pacientes.

A utilização de novos parâmetros clínicos, biológicos e genéticos permitiu desvelar a heterogeneidade da leucemia linfocítica para distinguir pacientes com doença de baixo risco, que muitas vezes não vão necessitar de qualquer tratamento, daqueles com leucemia de alto risco, muito agressiva.

“É fundamental selecionar a estratégia de tratamento adequada para cada paciente”, explica o oncohematologista, chefe do Serviço de Hematologia e Hemoterapia da Santa Casa de Misericórdia de São Paulo.

O diagnóstico da leucemia linfocítica crônica exige uma análise de citometria de fluxo para identificar a alta expressão do antígeno CD5 e a positividade do CD 23 em células relacionadas aos linfócitos B (CD19 e CD20), com restrição das cadeias leves das imunoglobulinas kappa ou lambda.

Na ausência de sintomas, os pacientes com LLC com pequeno ou nenhum aumento dos gânglios linfáticos (Rai 0-I ou Binet A) devem ser seguidos por observação (watchful waiting) clínica e laboratorial, uma vez que nesta etapa a literatura reporta que não há ganhos com o tratamento. “É uma neoplasia de comportamento indolente e o tratamento imediato aumenta a toxicidade e não mostra vantagem em prolongar a sobrevida dos pacientes em estadios iniciais”, esclarece Chiattone.

Pacientes com cariótipo normal têm melhor prognóstico que aqueles com alterações cromossômicas, sabidamente uma característica de alto risco (deleção de 17p ou 11q). Para esse subgrupo, a orientação dos especialistas é monitorar os pacientes em intervalos mais curtos e observar o aparecimento de organomegalia (adenopatias, hepatomegalia, esplenomegalia) ou a presença de citopenia (anemia, trombocitopenia).

Inovação

Para pacientes sintomáticos ou em progressão, as recomendações atuais consideram quimioterápicos, incluindo alquilantes e análogos de purina, mas uma crescente oferta de agentes têm remodelado o panorama da doença. Esse novo arsenal considera anticorpos monoclonais, medicamentos imunomoduladores e inibidores da quinase, drogas que têm se revelado efetivas no controle da LLC.

Estudo do CALGB demonstrou a superioridade do regime de quimioimunoterapia, na combinação de fludarabina e ciclofosfamida com o anti CD-20 rituximabe, com taxas de remissão duradouras.

Em março de 2008, o FDA aprovou o uso de bendamustina, que demonstra tanto as propriedades de um agente alquilante como de um análogo de purina. A análise de eficácia e segurança foi baseada no estudo que envolveu 301 pacientes designados aleatoriamente para receber bendamustina (n=153) ou clorambucil (n=148). Os resultados mostraram que a taxa de resposta global foi superior no braço tratado com bendamustina, com 59% versus 26% no braço que recebeu clorambucil. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 18 meses para a bendamustina versus 6 meses para o clorambucil (HR = 0.27: 95 CI = 0.17 - 0.43; p < 0.0001).

Atualmente, o grupo de pesquisa alemão liderado por Clemens-Martin Wendtner, da Universidade de Colônia, compara bendamustina mais rituximabe versus FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) na primeira linha em pacientes com LLC que requerem tratamento.

Em pacientes com doença avançada (Rai III-IV, Binet C) ou sintomática, alemtuzumabe é outra aposta terapêutica. É um anticorpo monoclonal dirigido a inibir a atividade da proteína CD52 e mostra atividade na doença refratária e em pacientes previamente tratados, com doença de alto risco, como nos cariótipos com mutações 17p e p53.

Nova geração

O rituximabe é hoje empregado na primeira linha em esquemas de combinação, mas modernos anticorpos monoclonais anti CD-20 têm demonstrado resultados encorajadores. É o caso do obinutuzumabe, um anticorpo totalmente humanizado que em associação com clorambucil foi superior ao esquema FCR na primeira linha em pacientes com comorbidades (26,7 meses versus 11,1 meses).

Outra novidade são os inibidores de sinalização dos receptores de células B, como o idelalisibe, aprovado pelo FDA com base em um estudo que apontou ganhos na sobrevida livre de progressão (SLP) em pacientes tratados com idelalisibe mais rituximabe (10.7 meses) na comparação com placebo mais rituximabe (5.5 meses).

Para esse grupo de pacientes, também o ibrutinibe (Imbruvica®), da Janssen, um inibidor covalente da tirosina-quinase de Bruton, foi aprovado pelo FDA para o tratamento de LLC recorrente ou refratária, a partir dos dados do estudo RESONATE.

A expectativa é de que novos estudos possam oferecer evidências mais robustas acerca das novas abordagens e orientar as melhores estratégias de tratamento. “Em um curto espaço de tempo vimos um número absolutamente surpreendente de novas drogas e hoje inúmeras combinações estão sendo testadas. A grande mensagem é o alerta para critérios claros na indicação dessas terapias, todas de alto custo, e a importância de monitorar o perfil de toxicidade no curso do tratamento, com o equilíbrio entre os riscos e benefícios de cada uma das opções”, observou Chiattone.

O especialista está confiante em novas incorporações para o tratamento dos pacientes atendidos pelo Sistema Único de Saúde (SUS). “Ainda que venha com atraso, o rituximab deve finalmente chegar ao SUS para o tratamento da LLC e a nossa expectativa é de que o paciente brasileiro em breve possa ter acesso a muitos desses novos agentes”.