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Releitura de Bokhman – quais as implicações para a prática clínica no câncer de endométrio pós TCGA?

Bottom line

Por várias décadas, a classificação de Bokhman foi a base para a estratificação prognóstica e definição terapêutica do câncer de endométrio em todo o mundo. Com os dados do atlas genômico dos tumores (TCGA) e o avanço na compreensão da biologia molecular do câncer de endométrio, a doença foi reclassificada em quatro subtipos, com alterações moleculares específicas e desfechos distintos. Apesar de bastante provocativa, a classificação molecular ainda requer validação e não deve ser utilizada para determinar o tratamento desta neoplasia. Estudos prospectivos, como o PORTEC-4, estão em desenvolvimento com o objetivo de validar esta estratégia.

eduardo paulino



Eduardo Paulino (foto) é oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas/RJ e do Instituto Nacional de Câncer, Hospital do Câncer II/RJ


Resumo

Em 1983, Bokhman publicou seu trabalho intitulado Two Pathogenic types of Endometrial Cancer, no qual a visão dualística do câncer de endométrio foi proposta pela primeira vez: os tumores com melhor prognóstico e bem diferenciados foram considerados como tipo 1, e os de pior prognóstico e indiferenciados como tipo 2. Mais recentemente, com a biologia molecular, esta classificação deu lugar a uma classificação mais refinada. Através do TCGA (atlas genômico dos tumores), os tumores foram subdivididos em 4 grupos com perfil molecular e desfecho distintos: POLE (melhor prognóstico), alto número de cópias (CNH – serous like, com pior prognóstico), instabilidade microssatélite (MSI) e baixo número de cópias (CNL). Estes subgrupos aos poucos estão sendo utilizados para ditar o manejo das pacientes. O artigo discute quais as implicações para a prática clínica no câncer de endométrio pós TCGA.

Introdução

Em 1983, Bokhman publicou na Gynecologic Oncology seu trabalho clássico que propôs a divisão do câncer de endométrio em dois subtipos, baseados em aspectos clínicos e morfológicos. As pacientes com melhor prognóstico, normalmente associado à síndrome plurimetabólica e ao hiperestrogenismo, com estadiamento mais inicial e tumores bem diferenciados, foram classificadas como tipo 1; aquelas com pior prognóstico, doença mais avançada e indiferenciada, sem associação com síndrome plurimetabólica ou hiperestrogenismo, como tipo 21. Neste trabalho prospectivo em 366 pacientes, Bokhman descreveu sua hipótese de que complexas alterações endócrino-metabólicas surgem muito antes do desenvolvimento do tumor e determinam suas peculiaridades biológicas. Sem mencionar os subtipos histológicos na sua publicação original, podemos, nos dias atuais, considerar os tumores endometrioides graus 1 e 2 como sendo tipo 1, e endometrioides grau 3, serosos e células claras como tipo 2.

Apesar de muito utilizada durante anos e ainda nos guiar nos dias atuais, a classificação de Bokhman começa a ser refinada através do desenvolvimento da biologia molecular.

Publicado em 2013, o TCGA (o atlas genômico dos tumores) classifica o câncer de endométrio em 4 subtipos moleculares. A classificação se baseia em uma análise genômica, transcriptômica e proteômica de tumores endometróides e serosos (não foram incluídas células claras): subtipo POLE ultramutado, instabilidade de microssatélite (MSI), baixo número de cópias (CNL) e alto número de cópias (CNH - serous-like)2. Nessa classificação pode-se observar as alterações moleculares mais frequentes nos diferentes subtipos, cada um apresentando um prognóstico distinto. No primeiro grupo (subtipo POLE ultramutado - 7% dos casos) as pacientes apresentavam excelente prognóstico. Já o subtipo CNH (26% dos casos), caracterizado pela mutação no gene p53 e amplificação HER2, o prognóstico foi pior, com sobrevida livre de progressão (SLP) bastante inferior aos demais. No subtipo MSI (28%, principalmente com gene MLH1 hipermetilado) e CNL (39% dos casos), o desfecho de SLP foi semelhante.

Com os dados do TCGA, o câncer de endométrio foi reclassificado em quatro subtipos, com alterações moleculares específicas e desfechos distintos.

A classificação do TCGA utiliza técnicas avançadas (next generation sequencing - NGS) para classificar molecularmente as pacientes, o que é dispendioso e pouco pragmático. Para tentar viabilizar a incorporação desta classificação na prática clínica, dois grupos independentes de pesquisadores, um em Vancouver e outro em Leiden, propuseram suas classificações de quatro tipos moleculares prognósticos, PROMISE e TransPORTEC, respectivamente, com base em sequências de testes de imunohistoquímica para pesquisa de instabilidade de microssatélite e expressão de p53, usando NGS apenas para o gene POLE. O PROMISE foi validado em duas coortes distintas de pacientes, sendo o próximo passo seguir para estudo prospectivo para ser validado como método de estratificação para tratamento adjuvante9,10.
Atualmente, as classificações de risco, que utilizam idade e critérios histopatológicos como grau, invasão miometrial, tipo histológico e presença de invasão linfovascular são utilizadas para o manejo das pacientes com carcinoma de endométrio, como nos estudos GOG 249 e PORTEC 3. Estas classificações (as mais utilizadas são o consenso da ESMO-ESTRO-ESGO 2015 e o NCCN) estratificam as pacientes em risco de recorrência e, assim, ditam as recomendações para o tratamento adjuvante (quimioterapia e radioterapia). Importante notar que estes critérios dependem da avaliação da peça cirúrgica no pós-operatório.


Classificação do TCGA no cenário de tratamento adjuvante

Mas, qual a importância da classificação do TCGA neste cenário de tratamento adjuvante? O que os subtipos moleculares podem agregar no manejo dos tumores de endométrio quando comparados às classificações de risco? Vários são os potenciais benefícios. Inicialmente, a classificação molecular pode ser realizada já ao diagnóstico, após a biópsia de endométrio ambulatorial. Como a concordância da classificação molecular no pré e pós-operatório é alta (ao contrário das características histopatológicas), estes achados já poderiam orientar o cirurgião quanto à necessidade de realizar uma abordagem mais agressiva, como por exemplo, omentectomia e linfadenectomia3. Outro benefício seria a uniformização da conduta entre as instituições, uma vez que a classificação molecular é mais fácil de ser replicada entre os centros, não sofrendo assim influência de revisões histopatológicas discordantes (principalmente no grau e tipo histológico). Um aspecto também importante do grupamento molecular é a possibilidade de se evitar um sub ou super tratamento das pacientes. Por exemplo, no subtipo molecular POLE (que tem um excelente prognóstico) ao menos 40-50% das pacientes possuem histologia indiferenciada (grau 3) o que, pelos guidelines atuais, receberiam algum tipo de tratamento adjuvante. Estas pacientes poderiam, a princípio, ficar em controle no pós-operatório. Por outro lado, cerca de 25% dos endometrioides grau 3 possuem perfil molecular CNH (serous-like, de pior prognóstico), caracterizado por presença de mutação no p53 e que, neste caso, demandariam um tratamento mais agressivo. Em estudos que tentam replicar a classificação molecular, quando se comparam as classificações moleculares com os grupos de risco da ESMO, observa-se que cerca de 50% do subtipo POLE seriam agrupados como alto risco pela ESMO e, portanto, super tratados, e 25% das pacientes no subtipo CNH (serous-like) seriam classificadas como baixo risco, provavelmente subtratadas4. Interessante notar neste estudo que o desfecho de sobrevida livre de progressão foi melhor avaliado quando se combinou a classificação de risco com a molecular, sugerindo que a associação traz benefícios.

Os subtipos CNL e MSI ainda necessitam de maior refinamento. No caso do CNL (que corresponde a uma grande parte das pacientes, cerca de 39% pelo TCGA), alterações no gene CTNNB1 são frequentes (52%) e parecem conferir pior prognóstico5. Infelizmente, ainda não estamos aptos a utilizar esta classificação para delinear o tratamento adjuvante, pois o método ainda não foi validado prospectivamente6. Tendo o subgrupo POLE como exemplo, não sabemos se o excelente prognóstico está relacionado a melhor reposta ao tratamento adjuvante ou se é inerente apenas à presença da mutação. Outras dúvidas seriam a relação do gene POLE com outras alterações moleculares, além do papel biológico de algumas mutações no gene. Normalmente estas alterações moleculares são excludentes, ou seja, não são encontradas na mesma paciente. No entanto, até 4% das pacientes não conseguem ser classificadas, pois apresentam mais de uma alteração molecular (por exemplo, mutação no p53 e POLE), casos que ainda merecem melhor investigação7,8.

Vale destacar os benefícios da nova classificação molecular do câncer de endométrio também para o rastreamento de câncer hereditário, além do seu já definido papel prognóstico, e apostar em seu potencial preditivo para definição terapêutica. O câncer de endométrio é a neoplasia sentinela em mais de 50% das mulheres com síndrome de Lynch. Pacientes e seus familiares que apresentem mutações em um dos genes MMR (mismatch repair) de reparo de DNA podem se beneficiar de estratégias de rastreamento e intervenções para redução de risco de neoplasias.

Além dos quatro subtipos moleculares, existem outros parâmetros prognósticos que merecem atenção especial, principalmente para entender como se correlacionam com a classificação molecular. Como exemplo, podemos citar a molécula de adesão L1CAM, que quando presente confere ao paciente um pior prognóstico. Ela normalmente está associada ao subtipo CNH. Porém, em um estudo, aproximadamente 30% das pacientes com L1CAM positivo não se encaixavam no subtipo CNH11. Em outra avaliação, L1CAM ainda foi capaz de mostrar seu valor prognóstico entre as pacientes com p53 mutado quando o ponto de corte da imunohistoquímica do L1CAM foi elevado para >50%12.

Em suma, a partir da observação clínica, Bokhman foi capaz de nos mostrar fundamentos importantes sobre a patogênese do câncer de endométrio, e sua classificação foi a base para a estratificação prognóstica e para a definição terapêutica do câncer de endométrio por várias décadas em todo o mundo. Com os dados do TCGA, grande avanço na compreensão da biologia molecular do câncer de endométrio foi alcançado, reclassificando a doença em quatro subtipos, com alterações moleculares específicas e desfechos distintos. Apesar de bastante provocativo, ainda não estamos aptos a utilizá-lo para determinar o tratamento desta neoplasia. São necessários estudos prospectivos para validar esta estratégia, como o já em desenvolvimento PORTEC-4.

Referências:

1 - Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecol Oncol. 1983;15(1):10-7.

2 - Cancer Genome Atlas Research N, Kandoth C, Schultz N, Cherniack AD, Akbani R, Liu Y, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. 2013;497(7447):67-73.

3 - Talhouk A, Hoang LN, McConechy MK, Nakonechny Q, Leo J, Cheng A, et al. Molecular classification of endometrial carcinoma on diagnostic specimens is highly concordant with final hysterectomy: Earlier prognostic information to guide treatment. Gynecol Oncol. 2016;143(1):46-53.

4 - Talhouk A, McConechy MK, Leung S, Li-Chang HH, Kwon JS, Melnyk N, et al. A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer. 2015;113(2):299-310.

5 - Kurnit KCea. CTNNB1 (beta-catenin) mutation in grade 1-2 endometrioid endometrial cancer identifies a high-risk subgroup. Gynecologic Oncology Volume 141:17 - 8.

6 - Cosgrove CM, Cohn DE, Goodfellow PJ. Primum non nocere: Are we ready for POLE testing in endometrial cancer? Gynecol Oncol. 2017;147(2):240-2.

7 - Stelloo E, Nout RA, Osse EM, Jurgenliemk-Schulz IJ, Jobsen JJ, Lutgens LC, et al. Improved Risk Assessment by Integrating Molecular and Clinicopathological Factors in Early-stage Endometrial Cancer-Combined Analysis of the PORTEC Cohorts. Clin Cancer Res. 2016;22(16):4215-24.

8 - Bosse T, Nout RA, McAlpine JN, McConechy MK, Britton H, Hussein YR, et al. Molecular Classification of Grade 3 Endometrioid Endometrial Cancers Identifies Distinct Prognostic Subgroups. Am J Surg Pathol. 2018;42(5):561-8.

9 - Kommoss S, McConechy MK, Kommoss F, Leung S, Bunz A, Magrill J, et al. Final validation of the ProMisE molecular classifier for endometrial carcinoma in a large population-based case series. Ann Oncol. 2018;29(5):1180-8.

10 - Talhouk A, McConechy MK, Leung S, Yang W, Lum A, Senz J, et al. Confirmation of ProMisE: A simple, genomics-based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. 2017;123(5):802-13.

11 - Karnezis AN, Leung S, Magrill J, McConechy MK, Yang W, Chow C, et al. Evaluation of endometrial carcinoma prognostic immunohistochemistry markers in the context of molecular classification. J Pathol Clin Res. 2017;3(4):279-93.

12 - Van Gool IC, Stelloo E, Nout RA, Nijman HW, Edmondson RJ, Church DN, et al. Prognostic significance of L1CAM expression and its association with mutant p53 expression in high-risk endometrial cancer. Mod Pathol. 2016;29(2):174-81.

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