Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) explica os sistemas de controle de ciclo celular e sua relevância oncológica. Confira.
O ciclo celular é marcado por quatro fases, G1 (gap1), S (ocorre a síntese de DNA), G2 (gap2) e M (mitose). Quando a mitose é concluída, a célula atinge G1. G1, S e G2 são a interfase. Várias proteínas e fatores de crescimento diferentes iniciam a divisão celular. Outros sistemas detectam DNA ou dano celular e induzem vários sistemas de reparo.
O ciclo celular eucariótico é impulsionado por "motores" do ciclo celular, que são um conjunto de proteínas de interação conhecidas como cinases dependentes de ciclina (CDK’s). Um membro importante desta família de proteínas é cdc2 (também chamado de CDK1). A parada do ciclo celular é iniciada por uma variedade de genes após a detecção do dano ao DNA. A proteína p53 desempenha um papel principal na detecção de danos ao DNA e subsequente parada do ciclo celular.
No início da fase G1, cdc2 está inativo. É ativada no final do G1 pela associação com as ciclinas G1, como a ciclina E. Uma vez que a célula passou pelo checkpoint G1, a ciclina E é degradada e a célula entra na fase S. Isso é iniciado, entre muitas outras atividades, pela ligação da ciclina A ao Cdk2 e fosforilação da proteína retinoblastoma (RB). A célula pode passar pelo ponto de verificação de mitose, desde que nenhum dano esteja presente. A associação de Cdc2 (CDK1) com as ciclinas mitóticas A e B ativa e forma o fator promotor da mitose.
Durante a mitose, as ciclinas A e B são degradadas e um complexo promotor da anáfase é formado. Quando a mitose é completada, cdc2 é inativado pelo inibidor da fase S Sic1. Ao mesmo tempo, a proteína RB é desfosforilada. As células podem progredir para o próximo estágio do ciclo celular apenas quando os controles de feedback tiverem garantido a integridade do genoma.
Já a cinase 4 dependente de ciclina (CDK4) e a a cinase 6 (CDK6) desempenham papéis importantes na proliferação de células de mamíferos, onde ajudam a conduzir a progressão das células para a fase sintética (S) do DNA do ciclo de divisão celular. Ao contrário dos CDKs 1 e 2, que atuam posteriormente no ciclo celular em resposta a oscilações periódicas das ciclinas E, A e B para coordenar a replicação do DNA com a mitose. As atividades enzimáticas de CDK4 e CDK6 na primeira fase de gap (G1) do ciclo são moduladas por ciclinas do tipo D expressas em resposta a vários sinais extracelulares, incluindo mitógenos estimuladores, citocinas inibitórias, indutores de diferenciação e contatos célula-célula.
Relevância oncológica
Mutações com ganho de função ou amplificações em um dos muitos genes que controlam o ciclo celular podem resultar em diferentes tipos de câncer e se constituir em alvo terapêutico. Drogas inibidoras de CDK4 e CDK6 foram desenvolvidas e já em uso clínico no tratamento de tumores como o câncer de mama que expressa receptores hormonais, como palbociclibe, ribociclibe e abemaciclibe.
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)