Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) destaca os genes Dickkopf (Dkk), codificadores da proteína DKK1, e sua terapia alvo, o DKN-01. Confira.

Por André Murad* 

Os genes Dickkopf (Dkk) compreendem uma pequena família de genes evolutivamente conservados de quatro membros (Dkk1-4) e um único gene relacionado ao Dkk3: o Dkkl1. Eles codificam proteínas secretadas que tipicamente antagonizam a sinalização Wnt / β-catenina, inibindo os co-receptores Wnt Lrp5 e 6. Além disso, Dkks são ligantes de alta afinidade para as proteínas transmembrana Kremen1 e 2, que também modulam a sinalização Wnt. 

Os Dkks desempenham um papel importante no desenvolvimento dos vertebrados, onde inibem localmente os processos regulados por Wnt, como o padrão axial ântero-posterior, o desenvolvimento dos membros, a somitogênese e a formação dos olhos. No adulto, os Dkks estão implicados na formação e doença óssea, câncer e doença de Alzheimer.

Recentemente, foi desenvolvido o DKN-1, um anticorpo monoclonal humanizado dirigido contra o antagonista de Wnt Dickkopf-1 (DKK1). Ele se liga e inibe a DKK1, o que promove então a restauração da sinalização da via Wnt. Níveis elevados de DKK1 circulante, um potente antagonista da via de sinalização Wnt, estão associados a uma série de cânceres, especialmente do aparelho digestivo. 

O FDA concedeu a designação fast track ao DKN-01 para o tratamento de certos pacientes com câncer gástrico ou adenocarcinoma da junção gastroesofágica, de acordo com o fabricante do agente (Leap Therapeutics). DKN-01 é um anticorpo monoclonal humanizado que se liga e bloqueia a atividade da proteína DKK1, um modulador da sinalização Wnt / Beta-catenina. A designação se aplica ao uso de DKN-01 por pacientes cujos tumores expressam alta proteína Dickkopf-1 (DKK1) e cuja doença progrediu durante ou após quimioterapia contendo fluoropirimidina e platina e - se apropriado - terapia direcionada HER-2.