Em mais um tópico da coluna ‘Drops de Genômica’, o oncologista André Murad (foto) aborda as mutações de inserção do exon 20 do Receptor do Fator de Crescimento Epitelial (EGFR). Confira.
Por André Murad*
Pacientes com mutações clássicas do EGFR geralmente têm uma excelente resposta radiográfica e clínica a monoterapia com inibidores da tirosina quinase (TKIs) do receptor do fator de crescimento epitelial (EGFR). No entanto, algumas mutações não clássicas do EGFR estão associadas a baixos índices de respostas a TKIs reversíveis do EGFR. Entre essas estão a maioria das mutações de inserção do exon 20 do EGFR (EGFRex20ins) relatadas até o momento.
O exon 20 do EGFR abrange nucleotídeos que se traduzem em aminoácidos nas posições 762 a 823. Ele contém uma hélice C (resíduos 762-766) e o laço ("loop") após a hélice C (resíduos 767-774), onde as inserções podem induzir uma a ativação independente da via do EGFR, originando assim a tumorigênese.
A frequência das mutações de EGFRex20ins no câncer de pulmão varia de 4 a 12% de todas as mutações de EGFR identificadas. Na maioria dos relatos, as mutações no EGFRex20ins são mais comuns em tumores de pacientes não fumantes.
Estudos clínicos e pré-clínicos demonstram que na maioria dos tumores as mutações de EGFRex20ins (exceto alguns subtipos como EGFR A763_Y764insFQEA) conferem resistência aos TKIs de EGFR de primeira e segunda geração porque as inserções produzem um impedimento estérico, que por sua vez ativam o EGFR sem diminuir significativamente a afinidade por ATP ou aumentar a afinidade por TKIs do EGFR.
Vários estudos clínicos com inibidores específicos das mutações no EGFRex20ins estão em andamento, com alguns deles mostrando atividade promissora preliminar. O desenvolvimento de terapêuticas mais eficazes para esses pacientes representa uma grande necessidade não atendida.
Um ensaio clínico apresentado no Congresso da ASCO desse ano, utilizando uma medicação específica anti-EGFRex20ins, o TAK-788, demonstrou uma taxa de resposta objetiva entre 25 e 56% com uma taxa de controle de doenças entre 67 e 100%, dependendo da presença ou não de metástases cerebrais. Aguardamos ansiosamente pelos resultados mais maduros deste e de outros medicamentos especificamente direcionados para esta mutação. 
*André Murad é diretor científico do Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão (GBOP), diretor clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, professor adjunto coordenador da Disciplina de Oncologia da Faculdade de Medicina da UFMG, e oncologista e oncogeneticista da CETTRO Oncologia (DF)