Avanços no tratamento do carcinoma urotelial de bexiga metastático

Raphael_Brandao_NET_OK_2.jpgEm artigo exclusivo, os oncologistas Raphael Brandão Moreira (foto), ex residente chefe do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes, e Fabio Augusto Schutz, coordenador da oncologia clínica do Hospital São Joaquim - Beneficência Portuguesa de São Paulo, analisam o cenário da imunoterapia no câncer de bexiga, uma alternativa promissora no tratamento da doença.

Raphael_Brandao_NET_OK_2.jpgEm artigo exclusivo, os oncologistas Raphael Brandão Moreira (foto), ex residente chefe do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes, e Fabio Augusto Schutz, coordenador da oncologia clínica do Hospital São Joaquim - Beneficência Portuguesa de São Paulo, analisam o cenário da imunoterapia no câncer de bexiga, uma alternativa promissora no tratamento da doença.

 {jathumbnail off}Raphael Brandão Moreira e Fabio Augusto Schutz* 

Abstract 

Os pacientes com câncer de bexiga metastático permanecem com prognóstico ruim, portanto novas terapias são necessárias. Sabemos que as vias do PI3K/AKT/mTOR e FGFR são afetadas no câncer de bexiga. Porém, as terapias alvo não conquistaram espaço neste tipo de câncer e permanecem em investigação. Recentemente, uma nova linha de tratamento tem se mostrado ativa neste tipo de câncer.  Assim como no melanoma, câncer de pulmão e câncer de rim, a imunoterapia tem se mostrado uma alternativa promissora no câncer de bexiga. 

Palavras-chave

Câncer de bexiga, Imunoterapia, PD-1, PD-L1 

Introdução

O câncer de bexiga é a neoplasia maligna mais comum que afeta o trato urinário, é o quarto tumor mais prevalente entre os homens e o sétimo em mulheres. Em 2015, o número estimado de novos casos é de 74,000 e o número estimado de mortes por câncer de bexiga é 16.000. A doença é mais comum nos homens em comparação com as mulheres, sendo a incidencia de 3:1.  A grande maioria dos casos é carcinoma urotelial1, 2.
 
Os tumores de bexiga podem ser classificados como não músculo invasivo (CBNMI) e músculo invasivo (CBMI). Quando diagnosticados, 75% dos pacientes se apresentam com CBNMI (estágio Ta, Tis ou T1) e 25% com CBMI  (estágio ≥T2). A sobrevida para os pacientes com CBNMI em 5 anos esta acima de 90%, a taxa de recorrência é > 50%, portanto é necessário um longo seguimento com cistoscopias regulares.
 
Diferentemente dos CBNMI, os CBMI têm um pior prognóstico. Em 5 anos, a sobrevida global após cistectomia radical varia entre 49% para os estadios T3-4N0 a 74% para os estadios T2N0. Em pacientes com CBMI, o tratamento neoadjuvante baseado em cisplatina seguido de cistectomia radical resulta em 6% de aumento absoluto da sobrevida global mediana em 5 anos1, 3, 4.
 
Estudos clínicos da década de 90 estabeleceram que quimioterapia baseada em metotrexate, vimblastina, doxorrubicina e cisplatina (esquema MVAC) seria o tratamento padrão para o câncer de bexiga avançado5. Diante da toxicidade do MVAC, esquemas baseados em cisplatina e gencitabina apresentaram semelhante eficácia e melhor perfil de toxicidade. Mais recentemente, esquemas com paclitaxel, cisplatina e gencitabina mostram melhores taxas de resposta com toxicidade manejável, porém sem aumento significativo da sobrevida global mediana6, 7. Em relação à segunda linha de tratamento o cenário é ainda mais desafiador e a única opção formal é a vinflunina, um alcalóide da vinca que obteve a aprovação com base em um estudo de fase III randomizado, que demonstrou 9% de taxa de resposta objetiva (RO) e 2 meses de ganho de sobrevida (6.9 vs 4.6 meses, hazardratio [HR]: 0,88; 95% CI: 0.69-1.12) quando comparado com terapia de suporte8. O tratamento da doença músculo invasiva avançada não se modifica há 20 anos. A alta incidência e taxa de recorrência associada à elevada mortalidade confere um grande desafio para a oncologia moderna.
 
Existe uma evidente necessidade de novos tratamentos para os tumores uroteliais. A imunoterapia com uso de inibidores de checkpoint imunológico é uma nova modalidade de tratamento que já vem sendo explorada nos tumores uroteliais. Nesta revisão iremos demonstrar o mecanismo de ação desta nova classe de medicamentos, além de descrever as principais evidências no tratamento do câncer de bexiga avançado. 

Imuno-Oncologia

A imunoterapia é reconhecida como fundamental na medicina moderna. Uma melhor compreensão dos processos que regulam a modulação imunológica permitiu a descoberta de inibidores das vias que regulam a resposta imune. Um maior conhecimento sobre a ativação imunológica permitiu identificar várias vias estimuladoras e inibidoras que regulam este processo. O CTLA-4 (Cytotoxic T Lymphocyte Antigen-4) e o PD-1 (Program Death-1) encontram-se entre alguns receptores recentemente descritos com capacidade de inibir o processo de ativação de células-T9, 10.
 
A função do CTLA-4 é de atuar como um freio, evitando uma super estimulação imunológica dos linfócitos T. O ipilimumabe é um anticorpo monoclonal que promove o bloqueio do anti-CTLA4 e impede o mecanismo de inativação sobre os linfócitos T, ocasionando uma maior estimulação das células T10. Baseado em dois estudos randomizados de fase III, ipilimumabe foi aprovado em diversos países desde 201111. A aprovação foi baseada no aumento da taxa de resposta e sobrevida global em pacientes com melanoma metastático. Entretanto, apesar de permanecer sendo estudado em ensaios clínicos, o ipilimumabe ainda não apresentou benefício em outros tumores. 
 
O PD-1 é um receptor expresso na superfície dos linfócitos T, linfócitos B e monócitos. PD-L1 e PD-L2 são os ligantes do PD-1 e são expressos em tecidos normais. A interação normal entre PD-1 e PD-L1 ou PD-L2 dos tecidos sadios resulta em uma regulação negativa da sinalização e ativação dos linfócitos T, criando um ambiente de anergia e inibindo o desenvolvimento de auto-imunidade12, 13.
 
Diversos tumores também se utilizam desta interação para diminuir a resposta imunológica antitumoral. O nivolumabe e o pembrolizumabe foram os primeiros anticorpos monoclonais aprovados para uso clínico. Eles são direcionados contra o PD-1, inibindo assim a interação com o PD-L1 e aumentando a resposta antitumoral mediada por células T. O nivolumabe foi aprovado recentemente para o tratamento do melanoma metastático, adenocarcinoma de pulmão e carcinoma de células escamosas de pulmão14-18. O pembrolizumabe está aprovado para melanoma metastático e câncer de pulmão metastático19-21. O nivolumabe também está em processo de liberação regulatória para pacientes com câncer de rim metastático. O estudo CheckMate-025 mostrou benefício do nivolumabe com aumento de sobrevida global após falha terapêutica com inibidores de VEGF. Este foi um estudo randomizado, fase III, que comparou nivolumabe versus everolimo no tratamento de segunda linha do câncer de rim avançado. O benefício do nivolumabe foi independente da expressão de PD-L1. 

Imunoterapia no Câncer de bexiga

Atualmente, inúmeros estudos clínicos tentam demonstrar a atividade de imunoterapia no câncer de bexiga. Apesar de bastante promissora, esta não é propriamente uma novidade nos tumores de bexiga. O principal exemplo é o tratamento com Bacillus Calmette-Guérin (BCG), uma vacina de vírus atenuado com Mycobacterium bovis, administrada intravesical e com utilidade no tratamento do câncer de bexiga não musculo invasivo22. O exato mecanismo de ação da BCG no CBNMI não está claro. Um aumento nas concentrações de TFN-α, G-CSG, IFN, IL-1, IL-2, IL-5, IL-8, IL-10, IL-12 e IL-18 ocorrem na urina dos pacientes tratados com BCG, indicando que a droga pode promover uma ativação local do sistema imune. Agentes imunológicos como IL-2 e IFN têm mostrado atividade em pacientes com câncer de rim e melanoma, sendo que uma pequena porcentagem destes pacientes atinge resposta durável por longo período23.
 
A expressão de PD-L1 se correlaciona com o prognóstico e resultado nos tumores de maneira geral24,25. Em 2006, Nakanishi et al, avaliaram a expressão de PD-L1 em amostras de 67 pacientes com câncer de bexiga que foram submetidos a ressecção cirúrgica. Eles demonstraram que a expressão de PD-L1 foi substancial nesta amostra de pacientes e observaram uma correlação entre o grau do tumor e a expressão de PD-L1. Os tumores com uma expressão aumentada de PD-L1 apresentaram maior recidiva de doença e menor sobrevida global26. Outro estudo envolvendo amostras de tumor provenientes de 236 pacientes portadores de tumor urotelial de bexiga apontou resultados semelhantes. Eles também observaram relação entre a expressão de PD-L1 e o grau tumoral, quanto maior o grau, maior a expressão de PD-L1(oddsratio [OR]: 2,4; p = 0,009)[24]. Recentemente, um estudo conduzido por Bellmunt et al, em 160 amostras de tumores uroteliais reforçou que a expressão de PD-L1 se correlaciona com o prognóstico27. 

Estudos de Fase I e II (Tabela 1) 

Estudo de fase II, realizado por Powles et al, utilizou atezolizumabe em pacientes com câncer de bexiga metastático. Neste estudo, 68 pacientes foram tratados com atezolizumabe 15 mg / kg a cada 3 semanas. Todos os pacientes já haviam recebido quimioterapia, sendo que 93% haviam recebido cisplatina ou carboplatina, e 72% haviam recebido dois ou mais tratamentos prévios. Entre os pacientes que tiveram ao menos 6 semanas de seguimento, as taxas de resposta objetiva foram de 43% (13 de 30; IC 95%: 26-63%) para aqueles com PD-L1 positivo e 11% (4 de 35; IC 95%: 4-26%) para aqueles com baixa expressão de PD-L1. Os pacientes em que os tumores expressavam PD-L1 apresentaram 7% de taxa de resposta completa (2 de 30). A taxa de resposta global foi superior a 52% (13 de 25; IC 95%: 32-70%) para tumores PD-L1 +, em 12 semanas de acompanhamento. A droga foi bem tolerada, com apenas 4,4% de eventos adversos grau 3 ou 428.
 
Na ESMO de 2014, Plimack et al apresentaram os dados do KEYNOTE-012, um estudo Fase 1b que envolveu pacientes com tumor urotelial e PD-L1 positivo (≥1% das células tumorais). No estudo, 33 pacientes com câncer urotelial foram tratados com pembrolizumabe 10 mg / kg a cada 2 semanas. Todos os pacientes já haviam recebido ao menos uma linha de tratamento, e 51% dos pacientes haviam sido previamente tratados com ≥2 linhas de tratamento. Nos 29 pacientes avaliados, a taxa de resposta foi de 10,3%. A sobrevida mediana livre de progressão foi de 8,6 semanas e a sobrevida global mediana foi de 9,3 meses. A mediana do tempo de acompanhamento foi de 11 meses. Os eventos adversos mais comuns foram fadiga, edema periférico e náuseas. Apenas quatro pacientes (12%) apresentaram algum evento adverso grau 3 ou 429.
 
Na ESMO 2015 foram apresentados os dados preliminares de um estudo de fase I que utilizou avelumabe (anti PD-L1) em 44 pacientes com câncer de bexiga refratários à terapia com platina. Entre os pacientes estudados, seis tiveram respostas parciais, um resposta completa e doença estável foi observada em 19 pacientes30.
 
Um estudo de Fase II com 316 pacientes também foi apresentado na última ESMO 2015. Foi utilizado o atezolizumabe (anti PD-L1) em pacientes com câncer de bexiga refratários à terapia com platina. Atezolizumabe foi administrado em 1200 mg IV a cada 3 semanas, até progressão da doença. Foi avaliada a expressão de PD-L1 no tecido tumoral, compreendendo a divisão feita entre ≥5% e <5%, e entre ≥1% e <1%.
 
A resposta ocorreu em todos os subgrupos de PD-L1 e foi melhor conforme o aumento de expressão de PD-L1. Os eventos adversos de qualquer grau relacionados ao tratamento ocorreram em 66% dos pacientes, e eventos G3-4 ocorreram em 15%, mais comumente a fadiga, em 6 pacientes [2%])29.
 
Os estudos descritos acima confirmam que o bloqueio do PD-1/PD-L1 é uma nova abordagem de tratamento efetiva. Porém, resultados de longo prazo e estudos mais consistentes são necessários.
 
Atualmente, existem múltiplos estudos clínicos em curso, ensaios com atezolizumabe, pembrolizumabe, nivolumabe e avelumabe que prometem responder a estas questões. 

Estudos em andamento (tabela 2)

Atezolizumabe

Um estudo de Fase II (NCT02108652)31 está avaliando a eficácia em dois grupos de pacientes com carcinoma urotelial avançado (grupo A - pacientes recém-diagnosticados e inelegíveis a platina, grupo B - pacientes com progressão a qualquer esquema baseado em platina). O segundo estudo NCT02302807 é um estudo de Fase III que busca avaliar a eficácia e segurança do atezolizumabe na segunda linha de tratamento de pacientes com câncer de bexiga metastático. Os pacientes são randomizados para atezolizumabe ou quimioterapia, a escolha do médico (paclitaxel, docetaxel ou vinflunina)32. 

Avelumabe

Avelumabe é um anticorpo PD-L1, que está sendo investigado (Fase I) em pacientes com câncer urotelial avançado33. 

Pembrolizumabe

Está em investigação em estudo de fase II que avalia o pembrolizumabe em tumores uroteliais avançados e inelegíveis a quimioterapia baseada em platina34. Outro estudo é o KEYNOTE-045, fase III em andamento, que compara o pembrolizumabe com quimioterapia (paclitaxel, docetaxel ou vinflunina), a escolha do investigador na segunda linha de tratamento35.  

Nivolumabe

O NCT02387996 é um estudo de Fase II, que está avaliando o nivolumabe na segunda linha de tratamento após falha à quimioterapia36. 

Conclusão

Os resultados de ensaios clínicos demonstram que a imunoterapia é bastante promissora, com resultados preliminares robustos no tratamento dos pacientes com câncer urotelial avançado ou metastático. Atualmente inúmeros estudos estão em andamento para responder as questões sobre imunoterapia em câncer de bexiga. 

Anexo
Tabela 1 - Estudos de Fase I/II 

Estudo Fase Droga No. pts Taxa de Resposta (%) Resposta Parcial (%) Resposta Completa (%)
Powles et al[28] II Atezolizumabe 68 43% (PD-L1+)
11% (PD-L1-)		 36% (PD-L1+)
 		 7% (PD-L1+)
 
Plimack et al[29] Ib Pembrolizumabe 33 24,1% 13,8% 10,3%
Apolo et al[30] I Avelumabe 44 15,9% 13,6% 2,2%
Rosenberg et al[37] II Atezolizumabe 316 27% (PD-L1 ≥5%)
18% (PD-L1 >1%)
15% (qualquer expressão)		  
Nao relatado		  
Não relatado
 

Tabela 2 - Estudos em andamento

Estudo Fase Droga Doença Expectativa da conclusão Comentário
NCT02108652 [31]
 		 II Atezolizumabe
 		 Ca bexiga metastático ou localmente avançado Fevereiro 2017 Pacientes não elegíveis ou que progrediram a platina
NCT02302807 [32]
 		 III Atezolizumabe
 		 Ca bexiga metastático ou localmente avançado Janeiro 2017 Segunda linha após falha a platina
NCT01772004 [33]
 		 I Avelumabe
 		 Tumores sólidos metastático ou localmente avançado Abril 2017 Segunda linha de tratamento
KEYNOTE-52 NCT02335424 [34]
 		 II Pembrolizumabe
 		 Ca bexiga metastático ou localmente avançado Março 2017 Recém diagnosticados, inelegíveis a platina
KEYNOTE-045 NCT02256436 [35]
 		 III Pembrolizumabe
 		 Ca bexiga metastático ou localmente avançado Janeiro 2017 Segunda linha após falha a platina
NCT02387996 [36]
 		 II Nivolumabe Ca bexiga metastático ou localmente avançado Outubro 2017 Segunda linha após falha a platina
 

*Autores: Raphael Brandão Moreira é ex Residente Chefe do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes - Beneficência Portuguesa de São Paulo.
 
Fabio Augusto Schutzé coordenador da oncologia clínica do Hospital São Joaquim - Beneficência Portuguesa de São Paulo, Oncologista Titular do Centro Oncológico Antônio Ermírio de Moraes, Ex-Fellow do Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School. 

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