Eduardo Cerello Chapchap, médico assistente do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), e José Mauro Kutner, hematologista e gerente médico do Departamento de Hemoterapia e Terapia Celular do HIAE analisam em artigo o tratamento de primeira linha no mieloma múltiplo,segunda neoplasia hematológica mais frequente (10% das neoplasias), sendo menos frequente apenas que o Linfoma não–Hodgkin.
Eduardo Cerello Chapchap, médico assistente do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE), e José Mauro Kutner, hematologista e gerente médico do Departamento de Hemoterapia e Terapia Celular do HIAE analisam em artigo o tratamento de primeira linha no mieloma múltiplo,segunda neoplasia hematológica mais frequente (10% das neoplasias), sendo menos frequente apenas que o Linfoma não–Hodgkin.
INTRODUÇÃO
*Eduardo Cerello Chapchap e José Mauro Kutner
O Mieloma Múltiplo (MM) é uma doença neoplásica caracterizada pela proliferação clonal de plasmócitos malignos na medula óssea, que habitualmente secretam uma proteína monoclonal no sangue e/ou na urina. É a segunda neoplasia hematológica mais frequente (10% das neoplasias), sendo menos frequente apenas que o Linfoma não–Hodgkin. O MM corresponde a cerca de 1% das neoplasias em geral1,2. Acomete preferencialmente indivíduos idosos, sendo que dois terços dos pacientes têm 65 anos ou mais ao diagnóstico1-3. Clinicamente, manifesta-se habitualmente com anemia, insuficiência renal, hipercalcemia, infecções e/ou fraturas ósseas.
Nos últimos 10 anos, tem se verificado um grande desenvolvimento científico no conhecimento dos aspectos imunobiológicos e genéticos do MM, o que desencadeou o desenvolvimento de drogas com novos mecanismos de ação e consequentemente novas estratégias terapêuticas. As novas drogas melhoraram significativamente a qualidade de vida, o tempo de sobrevida e o tempo livre de doença dos pacientes.
Somente devem ser tratados pacientes que apresentem sintomas, atualmente definidos como lesões de órgãos alvo, ou seja, anemia, insuficiência renal, hipercalcemia ou lesões ósseas (referidos classicamente como sintomas “CRAB”).
Recentemente estes critérios foram revistos, sendo adicionadas novas indicações para início de tratamento, conforme os seguintes biomarcadores de malignidade: o excesso de plasmócitos na medula óssea (> 60%), a relação de cadeias leves livres muito alterada (envolvida/não envolvida > 100) ou a presença de mais de uma lesão óssea focal à ressonância nuclear magnética 23.
ASPECTOS GERAIS DO TRATAMENTO DE PRIMEIRA LINHA
O tratamento de primeira linha deve ser guiado primariamente pela elegibilidade ou não ao transplante autólogo de células tronco hematopoiéticas (auto-TCTH). Nesta decisão devem ser considerados: a estratificação de risco ao diagnóstico e características individuais do paciente, como idade biológica, funcionalidade e comorbidades4. Os principais objetivos do tratamento são melhora dos sintomas, das lesões em órgão-alvo, preservar a qualidade de vida e atingir o maior grau de resposta possível, especialmente antes do auto-TCTH, quando este for o caso. A sobrevida livre de progressão é proporcional à profundidade da resposta terapêutica atingida 1-3.
As drogas usadas na terapia de indução agem principalmente em mecanismos de apoptose celular, na interação entre a célula neoplásica e o microambiente medular e na modulação da imunovigilância28,29. Ainda para os pacientes candidatos ao auto-TCTH, o tratamento inicial deve preservar a reserva de células tronco-hematopoiéticas (CTH)1.
Atualmente, os principais protocolos de tratamento de MM para pacientes elegíveis ao auto-TCTH, baseiam-se em: 4 a 6 ciclos de indução, auto-TCTH (com indução com melfalano 200 mg/m2), consolidação (2 a 4 ciclos pós transplante) e manutenção (droga em doses mais baixas de forma contínua por 2 anos ou até a progressão)1.
O uso de terapias adjuvantes sempre deve ser considerado. Podem ser necessários complementarmente procedimentos ortopédicos e/ ou radioterapia para estabilização/descompressão óssea.
O uso de bisfosfonatos é indicado em todos os pacientes, sendo que a função renal, os níveis de cálcio e o risco de osteonecrose de mandíbula em pacientes suscetíveis sempre devem ser monitorados. Da mesma forma a profilaxia anti-trombótica deve ser instituída em pacientes que utilizam imunomoduladores. O ácido acetil-salicílico é considerado aceitável para pacientes sem risco trombótico adicional.
TRATAMENTO DE INDUÇÃO EM PACIENTES ELEGÍVEIS AO TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
As evidências atuais mostram que o esquema de indução para os pacientes candidatos ao auto-TCTH deve conter 2 ou 3 drogas, sendo os esquemas de três drogas os mais utilizados e são os preferidos pela maioria dos autores1. Dentre as drogas disponíveis, incluem-se: inibidores de proteassoma (bortezomib), imunomoduladores (talidomida, lenalidomida), corticosteroides, ciclofosfamida e doxorrubicina. As combinações mais utilizadas são VTD (bortezomib, talidomida, dexametasona), VCD (bortezomib, ciclofosfamida, dexametasona), RVD (lenalidomida, bortezomib, dexametasona) e PAD (bortezomib, doxorrubicina, dexametasona). Dentre as combinações de duas drogas são comuns a associação de talidomida ou lenalidomida com dexametasona ou a associação de bortezomib com dexametasona5,6. Os esquemas com uso de três drogas parecem superiores aos esquemas com duas drogas 1,5,6. Em contrapartida, não há evidências atuais de que os esquemas combinando quatro drogas sejam superiores aos de três drogas, portanto estes não são comumente utilizados.
Não há consenso sobre qual das combinações de drogas seja o melhor esquema de indução, que deve levar em conta a disponibilidade dos medicamentos, a experiência de cada centro de tratamento, comorbidades do paciente e estadiamento da doença.
Pacientes com alto risco citogenético podem representar um problema terapêutico importante ao clínico. O esquema VRD é o preferido por alguns autores no tratamento destes pacientes6.
A maioria dos autores indica de 4 a 6 ciclos de tratamento de indução antes de prosseguir ao auto-TCTH em pacientes elegíveis.
MOBILIZAÇÃO DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS DE SANGUE PERIFÉRICO
A coleta de CTH autólogas tem sido realizada preferencialmente por aférese, a partir do sangue periférico.
A mobilização para coleta de CTH usualmente é realizada entre o quarto e o sexto ciclos de indução. É importante ressaltar que caso seja utilizada a lenalidomida como parte da terapia de indução, recomenda-se que não sejam realizados mais de 4 ciclos antes da mobilização, pelo risco de baixo rendimento na coleta de CTH.
Atualmente, três estratégias vêm sendo utilizadas na mobilização de CTH: filgrastim isoladamente, ciclofosfamida + filgrastim ou filgrastim + plerixafor.
Apesar da dose mínima estabelecida de células CD34+ a serem coletadas para um transplante ser de 2 x106 cels/kg do paciente, há relatos de que doses maiores de CTH (≥ 3 x 106)reduzem o tempo de neutropenia, melhoram a enxertia plaquetária e resultam em menor morbidade e necessidade transfusional pós TCTH 30. O uso de dois auto-TCTH em sequência (“tandem transplants”) não tem sido mais utilizado rotineiramente, exceto em pacientes que não atingiram resposta adequada (pelo menos “resposta parcial muito boa”) após o primeiro transplante. Apesar disto, muitos centros ainda têm optado por coletar células suficientes para dois transplantes, ou seja, ≥ 6 x 106 cels/kg), armazenando parte do material para eventual uso futuro.
Ainda não há consenso sobre o momento ideal para o TCTH. Duas estratégias são frequentemente utilizadas: TCTH imediato após término de indução ou TCTH tardio, onde o tratamento continua após a mobilização, até obtenção de uma resposta máxima e o TCTH é realizado posteriormente, somente no momento em que são detectados indícios de progressão/recidiva. A abordagem com TCTH imediato tem tido resultados favoráveis especialmente nos casos de doença de alto risco citogenético1.
TRANSPLANTE AUTÓLOGO DE MEDULA ÓSSEA
O auto-TCTH se baseia no uso de quimioterapia de condicionamento com altas doses de droga alquilante, sendo que o uso de melfalano na dose de 200 mg/m2 ainda permanece como a terapia mais usada1.A maioria dos estudos mostrou um aumento na mediana de sobrevida livre de progressão com auto-TCTH, podendo chegar até a 11 meses 31,32. É considerado o tratamento padrão, após a indução, para pacientes elegíveis.
Pacientes com mais idade ou com disfunções orgânicas significativas podem receber doses menores de melfalano (100-140 mg/m2) 24.
Apesar de seu uso rotineiro, o benefício e o melhor momento do auto-TCTH ainda precisam ser melhor estabelecidos, especialmente com o advento das novas drogas utilizadas na indução. Há estudos em andamento tentando responder a esta importante questão.
CONSOLIDAÇÃO E MANUTENÇÃO
O uso de consolidação após a terapia de indução tem sido cada vez mais frequentemente citado na literatura. Seu objetivo é atingir uma maior redução na carga tumoral após o auto-TCTH e acredita-se que possa melhorar a profundidade da resposta.25 Habitualmente utiliza-se o mesmo esquema aplicado na indução por 2 a 4 ciclos.
O conceito de tratamento contínuo, ou de manutenção, tem sido preconizado por vários autores, especialmente com o advento de novas drogas, que apresentam menores efeitos colaterais. A manutenção é realizada após a consolidação ou diretamente após o auto-TCTH. Há estudos com bons resultados para uso de talidomida, lenalidomida ou mesmo com bortezomib.
A terapia de manutenção leva a melhores taxas de resposta completa e maior sobrevida livre de progressão, principalmente em pacientes jovens e/ou com doença de alto risco e/ou pacientes que não atingiram resposta completa pós TCTH.
Entretanto, o esquema com melhor eficácia na manutenção não está estabelecido (bortezomib x lenalidomida x talidomida). Entre as três drogas, a tolerabilidade ao uso prolongado do bortezomib ou da lenalidomida é superior à da talidomida12.
TRATAMENTO DE PACIENTES NÃO ELEGÍVEIS AO TRANSPLANTE DE CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
A maioria dos pacientes com MM não são elegíveis ao auto-TCTH devido à sua idade. Nestes pacientes deve haver grande cuidado para minimizar a morbidade e mortalidade decorrentes do tratamento. É importante cuidar para a manutenção da qualidade de vida.
Usualmente são utilizados mais ciclos de tratamento, uma vez que a qualidade da resposta costuma melhorar ao longo da terapia 26.
As opções de tratamento também utilizam combinações de duas ou três drogas, incluindo os novos agentes inibidores de proteassoma e imunomoduladores. O melfalano é frequentemente utilizado nestes esquemas terapêuticos.
O protocolo VMP (bortezomib, melfalano, prednisona) por até 9 ciclos tem mostrado taxas de resposta completa de 20%, com medianas de sobrevida livre de progressão de 32 meses e de sobrevida global de 63 meses 14. Outra opção, bastante utilizada neste grupo de doentes, é o esquema MPT (melfalano, prednisona, talidomida) 15. Os esquemas com lenalidomida e dexametasona (Len/Dex)16 ou melfalano e prednisona (MP), têm sido usados preferencialmente para pacientes frágeis, com menor tolerabilidade e mais comorbidades. Na Europa, também está aprovado o uso de bendamustina e prednisona em primeira linha para pacientes com neuropatia periférica instalada17.
PERSPECTIVAS FUTURAS
Além do arsenal terapêutico já disponível, novas drogas estão sendo adicionadas com relativa rapidez. O agente imunomodulador Pomalidomida e o inibidor irreversível de proteassoma Carfilzomib já estão disponíveis em alguns países com bons graus de resposta em pacientes refratários ou em recidiva. Além de resultados terapêuticos superiores, estas drogas apresentam menor frequência e intensidade de efeitos colaterais 1, 18, 19.
Algumas drogas promissoras como os anticorpos monoclonais daratumumab, e elotuzumab, e o inibidor de proteossoma oral ixazomib 20,21 têm demonstrado resultados encorajadores em estudos clínicos e podem ser incorporadas de forma rotineira, em um futuro breve.
CONCLUSÃO
A disponibilidade das novas drogas mudou a história natural e a perspectiva dos pacientes acometidos pelo MM.
Atualmente, o tratamento de primeira linha deve ser baseado em poliquimioterapia com três drogas. Para aqueles elegíveis ao transplante, deve preferencialmente incluir inibidor de proteassoma, associado ou não a um imunomodulador. Para os inelegíveis, há preferência pelos esquemas com a associação de melfalano e bortezomib. Alguns esquemas de tratamento ainda não foram comparados diretamente. Seu uso baseia-se apenas em resultados de diferentes estudos individuais e, consequentemente, podem estar sujeitos a viés quanto à heterogeneidade de pacientes, biologia tumoral de acordo com perfis de expressão gênica.
Um dos debates mais interessantes nesta área refere-se à valorização da cura ou do controle da doença, mas com menor toxicidade 27.
Além da evolução da terapia, há importantes progressos na área de diagnóstico. Em curto prazo de tempo é bem provável que o seguimento da doença residual mínima seja incorporado para re-estratificação de risco dos pacientes durante o tratamento e possa orientar sobre as indicações de estratégias mais agressivas ou conservadoras.
*Autores: Eduardo Cerello Chapchap é médico assistente do Centro de Oncologia e Hematologia do Hospital Israelita Albert Einstein (HIAE)
José Mauro Kutner é médico hematologista do Hospital Israelita Albert Einstein, gerente médico do Departamento de Hemoterapia e Terapia Celular do Hospital Israelita Albert Einstein e doutor em hematologia pela Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (USP)
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