Estudo realizado por pesquisadores do grupo colaborativo FOxTROT buscou determinar se a administração de 6 semanas de quimioterapia pré-operatória pode reduzir com segurança o risco de recorrência em pacientes com câncer de cólon localmente avançado ressecável. Os resultados foram publicados no Journal of Clinical Oncology (JCO). O cirurgião colorretal Rodrigo Oliva Perez (foto) analisa os resultados.
“O tratamento padrão do câncer colorretal é cirurgia seguida de quimioterapia adjuvante com oxaliplatina-fluoropirimidina para aqueles com doença de risco moderado a alto. Apesar da quimioterapia adjuvante (AC), 20%- 30% dos pacientes desenvolvem doença recorrente que geralmente é incurável”, observam os autores.
No estudo, pacientes com câncer de cólon estadiados radiologicamente T3-4, N0-2, M0 foram randomizados (2:1) para 6 semanas de oxaliplatina-fluoropirimidina pré-operatória mais 18 semanas no pós-operatório (grupo NAC) ou 24 semanas no pós-operatório (grupo controle). Pacientes com tumores RAS selvagem também puderam ser randomizados 1:1 para receber panitumumabe ou não durante a quimioterapia neoadjuvante. O endpoint primário foi doença residual ou recorrência em 2 anos. Os endpoints secundários incluíram morbidade cirúrgica, estágio histopatológico, grau de regressão, integridade da ressecção e mortalidade causa-específica. As análises de log-rank foram por intenção de tratar.
Resultados
Dos 699 pacientes alocados para NAC, 674 (96%) iniciaram e 606 (87%) completaram a quimioterapia neoadjuvante. No total, 686 de 699 (98,1%) pacientes com NAC e 351 de 354 (99,2%) pacientes controle foram submetidos à cirurgia. Trinta pacientes (4,3%) alocados para NAC desenvolveram sintomas obstrutivos exigindo cirurgia de emergência, mas houve menos complicações pós-operatórias graves com NAC em comparação com o grupo controle. A quimioterapia neoadjuvante resultou em downstaging acentuado de T e N e regressão histológica do tumor (todos P < 0,001).
A ressecção foi mais frequentemente histopatologicamente completa: 94% (648/686) versus 89% (311/351), P < 0,001. Menos pacientes do grupo NAC em comparação com aqueles no grupo controle tiveram doença residual ou recorrente em 2 anos: 16,9% (118/699) versus 21,5% (76/354), taxa de proporção = 0,72 (95% CI, 0,54 a 0,98), P = 0,037. A regressão do tumor se correlacionou fortemente com a ausência de recorrência. Panitumumabe não aumentou o benefício da quimio neoadjuvante. Pouco benefício da quimioterapia neoadjuvante foi observado em tumores com deficiência de mismatch repair.
Em síntese, seis semanas de quimioterapia pré-operatória com oxaliplatina-fluoropirimidina para câncer de cólon ressecável podem ser administradas com segurança, sem aumentar a morbidade perioperatória. “Este regime quimioterápico, quando administrado no pré-operatório, produz downstaging histopatológico acentuado, menos ressecções incompletas e melhor controle da doença em 2 anos. Mais estudos e validação são necessários antes de adotá-lo como o padrão de tratamento preferencial em relação à ressecção cirúrgica inicial”, concluíram os autores.
FoxTrot – Uma mudança de paradigma no tratamento do câncer cólon localmente avançado?
Por Rodrigo Oliva Perez
O estudo recentemente publicado no Journal of Clinical Oncology causou impacto significativo no meio da cirurgia colorretal oncológica. Em função dos resultados surpreendentes do estudo FoxTrot, o câncer de cólon entra para o grupo de neoplasias do trato gastrointestinal que apresentam benefício oncológico com o tratamento através de quimioterapia neoadjuvante/pré-operatória. Embora os achados do estudo demonstrem vantagens significativas em termos de doença residual ou recorrência em 2 anos de seguimento, alguns fatores devem ser levados em consideração antes da sua ampla implementação na prática clínica:
Primeiro, alguns aspectos estatísticos e modificações feitas no estudo a longo dos seus 8 anos de execução chamam a atenção. Inicialmente apresentado como estudo negativo na ASCO, o estudo surge finalmente em 2023 como positivo favorecendo o emprego de 6 semanas de quimioterapia antes da cirurgia seguido de 18 semanas no pós operatório. O editorial da própria revista aponta a ausência de curvas de sobrevida livre de doença, bem como o uso de 2 anos ao invés de 3 anos de seguimento para análise dos resultados como limitações bastante perturbadoras do estudo.
Em segundo lugar, o estudo leva em consideração um conceito já ultrapassado da prática clinica com a oferta de quimioterapia adjuvante por 24 meses para todos os pacientes com câncer colorretal avançado – fato desafiado pelo estudo IDEA publicado recentemente que restringe a indicação de tal período de quimioterapia adjuvante para apenas um subgrupo de pacientes com doença de pior prognóstico. Não está claro que a comparação de quimioterapia no subgrupo de pacientes que receberiam apenas 12 semanas de quimioterapia traria o mesmo benefício quando 6 semanas fossem empregadas no pré-operatório.
Terceiro, o estudo se baseia no estadiamento locorregional da doença para inclusão de pacientes com T3 avançado ou T4 e/ou com linfonodos comprometidos utilizando a tomografia computadorizada de abdome. Infelizmente, os exames radiológicos – em particular a tomografia – são muito limitados para o estadiamento preciso de pacientes com câncer de cólon, inclusive para a identificação de casos com alto risco de recidiva local e sistêmica podendo gerar altas taxas de “super estadiamento” e consequentemente de “super tratamento” destes pacientes. De fato, isso ocorreu em pelo menos 24% dos pacientes do estudo – portadores de estádio I ou estádio II com baixo-risco e portanto, sem beneficio de quimioterapia adjuvante.
Por fim, o estudo foi idealizado e executado antes de quaisquer dados disponíveis no que diz respeito ao emprego da pesquisa de DNA tumoral circulante como ferramenta para emprego de quimioterapia adjuvante. Os achados recentemente publicados indicam que esta ferramenta poderia ser útil para evitar o uso de quimioterapia desnecessária a uma parcela considerável de pacientes com estádio II. Neste caso, o emprego rotineiro a todos pacientes baseado apenas no estadiamento radiológico estaria na contramão do tratamento personalizado/oncologia de precisão.
Neste contexto, como devemos aplicar os dados de Foxtrot na prática clínica? Em primeiro lugar, somente para pacientes com estabilidade de microssatélites. Em segundo lugar, e talvez o melhor exemplo de onde o Foxtrot tenha indicação clínica imediata, na presença de doença T4b com evidente presença de invasão de órgão adjacentes ou ainda a presença de doença ganglionar radiologicamente evidente. Nestes pacientes, onde seguramente haverá necessidade de quimioterapia adjuvante – provavelmente de 24 semanas – o emprego de 6 semanas de quimioterapia pré-operatória parece ter benefícios bastante relevantes. Embora a tomografia seja capaz de identificar estes pacientes, talvez exista espaço para o emprego de ressonância magnética de alta resolução para os tumores de cólon assim como no câncer de reto.
Referências:
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