Apresentado em General Session no San Antonio Breast Cancer 2021 (SABCS 2021), o estudo de Fase II NIMBUS demonstrou respostas – muitas vezes duradouras – do tratamento duplo com os inibidores de checkpoint nivolumabe e ipilimumabe (em baixa dose) em pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo avançado e tumor com alta carga mutacional. O oncologista Romualdo Barroso (foto), do Hospital Sírio Libanês, em Brasília, é o primeiro autor do trabalho, destacado em fevereiro no ASCO Post.
“Embora a alta carga mutacional tumoral (TMB-H) tenha sido utilizada como um biomarcador tecido-agnóstico para aprovação de inibidores de checkpoint imunológico (ICI), há uma escassez de dados sobre a eficácia do ICI no câncer de mama metastático TMB-H. Nesse estudo, o objetivo foi avaliar se essa população de pacientes com doença HER2-negativo se beneficia da combinação de nivolumabe e ipilimumabe”, esclarecem os autores.
NIMBUS é um estudo multicêntrico de Fase II, aberto, de braço único, que avalia a eficácia de nivolumabe 3 mg/kg via intravenosa (IV) a cada 14 dias mais ipilimumabe 1 mg/kg IV a cada 6 semanas em pacientes com câncer de mama metastático HER2-negativo com tumores com alta carga mutacional. Os pacientes elegíveis deveriam ter câncer de mama metastático HER2-negativo mensurável, TMB ≥9 Mut/Mb avaliado por um painel genético avaliando > 300 genes realizado em um laboratório certificado pela CLIA e até três linhas anteriores de quimioterapia no cenário avançado.
O endpoint primário foi a taxa de resposta global (ORR) de acordo com RECIST 1.1. Os endpoints secundários incluíram segurança e tolerabilidade, sobrevida livre de progressão (SLP) e sobrevida global (SG). O estudo seguiu um desenho de duas etapas. Na primeira etapa, foram incluídos 14 pacientes. O estudo exigiu pelo menos 1 resposta objetiva para continuar para o segundo estágio, onde mais 16 pacientes foram incluídos. Pelo menos 4 respostas objetivas entre os 30 pacientes sugerem que o regime deve ser submetido a um estudo mais aprofundado. Se a taxa de resposta v for de 25%, a chance de que o regime mereça um estudo adicional é > 90%. Biópsias tumorais, células mononucleares do sangue periférico, DNA tumoral circulante e coleta de fezes eram obrigatórias e foram obtidas no baseline e durante o tratamento (final do ciclo 1).
Resultados
Entre fevereiro de 2019 a junho de 2021, foram incluídos 31 pacientes de 3 diferentes instituições acadêmicas. Entre 30 pacientes que iniciaram o tratamento do estudo, a mediana de idade foi de 63 anos, 20 tinham câncer de mama receptor hormonal positivo (HR+) e 10 câncer de mama triplo negativo (TNBC). A mediana de linhas anteriores de quimioterapia foi de 1,5 (0 -3). Entre os 10 pacientes com TNBC, o status PD-L1 era conhecido em 7 pacientes (3 positivos e 4 negativos). A carga mutacional tumoral mediana foi de 10,9 Mut/Mb e 16,7% (n = 5) dos pacientes tinham TMB ≥14 mut/Mb.
Após um acompanhamento mediano de 9,7 (4,4 - 16,4) meses, o estudo atingiu o endpoint primário, com 4 (16,7%) pacientes alcançando uma resposta objetiva confirmada (todas respostas parciais). A mediana de duração da resposta não foi alcançada e 3 desses pacientes ainda estão livres de progressão por pelo menos 15 meses. Dois pacientes têm seguimento curto, sendo um com resposta parcial não confirmada e o outro com doença estável no momento do corte dos dados. A mediana de SLP foi 1,4 (IC 95% 1,3 - 9,5) meses e a mediana de SG foi 8,8 (IC 95% 4,2 - não alcançado).
A análise exploratória não mostrou uma diferença na taxa de resposta de acordo com o status HR e PD-L1 (dados não mostrados), mas os tumores com TMB ≥ 14 mut/Mb tiveram uma taxa de resposta de 60% vs 8% no grupo com TMB entre ≥ 9 e <14 mut/Mb (p = 0,02) que foi um desfecho secundário pré-planejado. O tratamento foi associado a um perfil de toxicidade favorável, com apenas três pacientes desenvolvendo eventos adversos relacionados ao sistema imunológico de grau 3 (1 apresentou insuficiência adrenal e elevação da troponina cardíaca e outros dois apresentaram hepatite). Não houve eventos de graus 4/5.
“O estudo atingiu o desfecho primário e demonstrou uma taxa de resposta objetiva confirmada de 16,7%. Embora os pacientes com TMB ≥ 14 Mut/Mb tenham sido minoria neste estudo, a taxa de 60% de ORR neste subgrupo destaca a necessidade de avaliar melhor o ponto de corte ideal de TMB para prever o benefício da imunoterapia no câncer de mama metastático”, destacaram os autores.
Barroso observa que esse grupo de pacientes normalmente não receberia imunoterapia pelos critérios tradicionais (70% hormônio-positivo e 85% PD-L1 negativo) e mesmo assim uma parcela desses pacientes respondeu de maneira significativa e duradoura a um esquema de tratamento livre de quimioterapia. “Isso precisa ser mais investigado. O TMB ideal no câncer de mama para uso de imunoterapia não está definido. Talvez um cut off maior seja ideal e também devemos explorar a importância do duplo bloqueio nessa população”, concluiu.
Referência: Barroso-Sousa R, Li T, Reddy S, et al: Nimbus: A phase 2 trial of nivolumab plus ipilimumab for patients with hypermutated HER2-negative metastatic breast cancer. 2021 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS2-10. Presented December 8, 2021.