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AtualizadoTer, 12 Dez 2017 1am

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Merck

Inibidores de checkpoint imune, desafios e perspectivas

Biopsia liquida NET OKArtigo de pesquisadores australianos publicado no British Journal of Cancer (BJC) discute como exames de sangue de rotina e marcadores disponíveis podem prever resposta e toxicidade aos inibidores de checkpoint imune. Os autores apontam o reduzido número de pesquisas de rotina avaliando amostras de sangue e potenciais marcadores preditores de resposta ou de toxicidades no tratamento com anti-PD-1 / PD-L1.

Os inibidores de checkpoint imune (ICI), especialmente o anti CTLA-4 e os inibidores do receptor da proteína da morte programada (PD-1) e seu ligante (PD-L1), representam um avanço na oncologia moderna, mas o uso de ICI está associado a um espectro de toxicidades potencialmente graves, os chamados eventos adversos imuno-relacionados (Champiat et al, 2016), além de produzir respostas variadas ao tratamento, uma vez que parcela dos pacientes pode experimentar a superprogressão ou obter benefício modesto em comparação com a terapia citotóxica.

A pesquisa de marcadores clínicos em amostras de sangue rotineiramente disponíveis se concentrou principalmente no uso de ipilimumabe no tratamento de melanoma e evidências preliminares começam a mostrar resultados de ICI também em outros tipos de câncer, como no carcinoma urotelial e no câncer de pulmão não pequenas células (CPNPC). No entanto, os autores apontam o reduzido número de pesquisas de rotina avaliando amostras de sangue e potenciais marcadores preditores de resposta ou de toxicidades no tratamento com anti-PD-1 / PD-L1.

“Se validados, esses marcadores teriam a vantagem de ser facilmente integrados ao uso clínico”, sustentam. “Vários marcadores se mostraram promissores, incluindo a contagem de leucócitos, lactato desidrogenase e proteína C-reativa no baseline e pós-tratamento. O problema é que os resultados dos diferentes estudos foram inconsistentes, seja pelo pequeno tamanho da amostra ou em função do tempo de acompanhamento e variabilidade da população estudada”, argumentam.

No artigo do BMJ, os autores lembram que embora os inibidores de checkpoint imune sejam capazes de produzir respostas duráveis no tratamento do melanoma, a literatura reúne evidências de que apenas um subgrupo de pacientes com melanoma avançado obtém benefícios do tratamento com anti CTLA-4 ipilimumabe, com 10% de aumento de sobrevida em 5 anos, o dobro em relação à quimioterapia citotóxica (Garbe et al., 2016; May et al, 2015). No entanto, os autores destacam que a mortalidade entre 3 e 5 anos foi muito pequena nesse subgrupo, indicando respostas prolongadas com o uso do anti CTLA-4.

O estudo australiano mostra que a chegada dos inibidores de PD-1, nivolumabe e pembrolizumabe, trouxe respostas para uma proporção maior de pacientes com melanoma e sinaliza respostas promissoras (Postow et al, 2015, Ribas et al., 2015, Robert et al, 2015; Robert et al., 2015; Weber et al., 2015; Seetharamu et al, 2016; Topalian et ai, 2016), ainda que esquemas de combinação possam aumentar a ocorrência e severidade de toxicidades.

O artigo do BJC também reúne evidências recentes do uso de ICI no CPNPC e em pacientes com câncer urotelial, observando que nesses casos os pacientes que sobreviveram após tratamento com inibidores de checkpoint imune apresentavam baixo NLR basal, baixo status de desempenho basal, presença de metástases hepáticas, aumento da albumina, diminuição da NLR e diminuição do clearence (Bagley et al, 2017; Powles et ai, 2017). Mesmo diante desses achados, os autores criticam a pequena quantidade de pesquisa avaliando sangue rotineiramente na clínica para identificar potenciais marcadores preditores de resultados do uso de anti-PD-1 / PD-L1 no tratamento do câncer ou mesmo para prever sua toxicidade.

Os estudos apresentados até hoje mostram que existe uma variabilidade considerável nos exames de sangue rotineiramente realizados. Diante da complexidade do ambiente tumoral e da função imune, os autores argumentam que provavelmente a combinação de múltiplos preditores será necessária para efetivamente prever a resposta e a toxicidade ao tratamento com ICI (Martens et al, 2016a).

Em conclusão, o estudo australiano reafirma a importância de identificar potenciais preditores de resposta aos ICI, considerando a presença cada vez maior desses agentes na oncologia.

Referências: Predicting response and toxicity to immune checkpoint inhibitors using routinely available blood and clinical markers - Ashley M Hopkins et al - British Journal of Cancer (2017), 1–8 | doi: 10.1038/bjc.2017.274


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