Avanços no tratamento sistêmico das metástases cerebrais do melanoma

O oncologista Gustavo Schvartsman (foto), coordenador do programa de Terapia Celular do Centro de Oncologia do Hospital Israelita Albert Einstein é co-autor do artigo de revisão publicado no Annals of Oncology¹ que discorre sobre os mecanismos de disseminação de metástases cerebrais em melanoma, modalidades de tratamento e avanços e perspectivas para o futuro na área. O especialista comentou o trabalho para o Onconews.

O tratamento do melanoma evoluiu dramaticamente ao longo desta década. Pacientes que até poucos anos atrás dispunham apenas de quimioterapia, ou interleucina-2 em altas doses (em pacientes completamente assintomáticos), e apresentavam sobrevida global mediana de até 12 meses, hoje dispõe de um arsenal de drogas alvo-dirigidas e imunoterápicas que proporciona controle de doença a longo prazo em cerca de 30-40% dos pacientes com doença metastática.²

O acometimento do sistema nervoso central (SNC), porém, ainda representa um desafio para essa população. A maior parte das mortes em pacientes com metástases cerebrais pode ser atribuída à doença intracraniana. Apesar de a incidência de metástase cerebral ser de 40-50% em doentes metastáticos, números que podem chegar a 75% em séries de autópsias, os estudos clínicos que levaram às aprovações das novas drogas sistematicamente excluíram pacientes com doença cerebral ativa, recrutando apenas 10% dos pacientes com SNC comprometido. Dessa forma, ainda pouco se sabe sobre como as novas drogas imunoterápicas e alvo-dirigidas agem no SNC, e quais os padrões de progressão de doença.³

O tropismo peculiar do melanoma pelo SNC se dá por diversos mecanismos. Os principais são a linhagem transcriptômica compartilhada entre melanócitos e células do SNC, que facilita a penetração pela barreira hemato-encefálica e a sedimentação e proliferação uma vez dentro do parênquima, e a afinidade das células de melanoma por citocinas e fatores de crescimento solúveis provenientes do SNC. A penetração da barreira hemato-encefálica, dessa forma, é permissiva para as células malignas, mas não para drogas alvo-dirigidas, o que torna o tratamento de doença desafiador.⁴

Em nível molecular, as células aparentemente partilham de características semelhantes, como concordância da incidência de mutações em BRAF ou NRAS em metástases cerebrais comparadas ao tumor primário e metástases extracranianas. Porém, alguns marcadores se apresentam seletivamente elevados em doença do SNC, em especial da via de sinalização PI3K e AKT, e perda da expressão do supressor de tumor PTEN em análise imunohistoquímica.⁵

O tratamento à base de terapia alvo-dirigida com inibidores de BRAF proporciona respostas intracranianas concordantes com extracranianas, na ordem de 30-40% como agentes isolados, e de 55% em combinação com inibidor de MEK. A concentração das drogas, porém, é significativamente maior em plasma do que no cérebro, provavelmente como resultado de transportadores de efluxo na barreira hemato-encefálica. Dabrafenibe se mostrou com maior concentração no SNC em comparação com vemurafenibe. Sabe-se que a barreira hemato-encefálica, porém, é danificada na presença de metástases cerebrais e como consequência de tratamento a base de radioterapia, o que pode permitir a maior penetração das drogas. Contudo, no estudo COMBI-MB, cerca de 50% dos casos de progressão de doença foram apenas intracranianos, o que demonstra a doença cerebral ainda como uma barreira a ser vencida.⁶

A imunoterapia também se mostrou altamente eficaz em doença intracraniana, com respostas concordantes em doença sistêmica e em SNC. Em particular, a combinação de nivolumabe com ipilimumabe resultou em altas taxas de resposta, semelhantes à terapia alvo-dirigida (55%), com a diferença de que os respondedores no cérebro apresentaram o mesmo padrão de respostas duradouras que estamos presenciando em doença sistêmica. Isso é explicado pela alta capacidade de penetração, não dos anticorpos monoclonais (moléculas grandes), mas das próprias células do sistema imune que são ativadas perifericamente. Ainda mais, mesmo em situações onde apenas se é visível doença intracraniana, há ativação de por células microscópicas, por circulação de antígenos provenientes do SNC e também por células T que circulam dentro do SNC. Citocinas e enzimas secretadas por macrófagos podem quebrar ligações entre astrócitos e matrix extra-celular, e assim facilitar o trânsito das células do sistema imune para uma resposta mais profunda e duradoura.^7,8

Em conclusão, o tratamento de metástase cerebral em melanoma vem avançando gradualmente, mas uma maior ênfase à essa população tem de ser dada. Protocolos de combinação de tratamentos imunoterápicos com drogas alvo-dirigidas, anti-angiogênicos e radioterapia estereotáctica estão em andamento para potencialmente aumentar as respostas de uma maneira segura.

Referências: 

1. Glitza IC, Schvartsman G, Tawbi H. Advances in the systemic treatment of melanoma brain metastases. Ann Oncol, 2018. https://doi.org/10.1093/annonc/mdy185

2. Long, G. V., Schachter, J., Ribas, et al. 4-year survival and outcomes after cessation of pembrolizumab (pembro) after 2-years in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in KEYNOTE-006. JCO, 2018.

3. Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, et al. Melanoma central nervous system metastases: current approaches, challenges, and opportunities. Pigment Cell Melanoma Res. 2016 Nov;29(6):627-642.

4. Fidler IJ. The biology of brain metastasis: challenges for therapy. Cancer J 2015; 21(4): 284–293.

5. Colombino M, Capone M, Lissia A et al.   BRAF/NRAS mutation frequencies among primary tumors and metastases in patients with melanoma. J Clin Oncol 2012; 30(20): 2522–2529.

6. Davies MA, Saiag P, Robert C et al.   Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18(7): 863–873.

7. Tawbi HA, Forsyth PAJ, Algazi AP et al.   Efficacy and safety of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with melanoma (MEL) metastatic to the brain: results of the phase II study CheckMate 204. J Clin Oncol 2017; 35(Suppl 15): abstr 9507.

8. Nourshargh S, Hordijk PL, Sixt M. Breaching multiple barriers: leukocyte motility through venular walls and the interstitium. Nat Rev Mol Cell Biol 2010; 11(5): 366–378.