15122018Sáb
AtualizadoQui, 13 Dez 2018 4pm

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Variantes germinativas patogênicas no câncer de pulmão

Murad 2018 NET OKCerca de 8,5% dos pacientes com câncer de pulmão carregam uma variante germinativa clinicamente acionável em um gene de predisposição ao câncer. Os dados são de um estudo realizado pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center apresentado preliminarmente na ASCO 2018 e atualizado no Congresso Anual do ASHG - American Society of Human Genetics. O oncologista André Murad (foto), coordenador do GBOP- Grupo Brasileiro de Oncologia de Precisão, e Diretor Clínico da Personal - Oncologia de Precisão e Personalizada, comenta o trabalho.

Por André Murad

A maioria dos casos de câncer de pulmão está relacionada a fatores ambientais, em particular ao tabagismo, mas estima-se que cerca em até 18% dos casos, a doença esteja relacionada à predisposição hereditária (herdabilidade).

É mais provável que o câncer de pulmão esteja relacionado a uma predisposição genética em mulheres, em não fumantes e em câncer de pulmão em adultos jovens. Ter um membro da família de primeiro grau (pai, irmão ou filho) com câncer de pulmão praticamente dobra o risco de se desenvolver câncer de pulmão. Este risco é maior para mulheres do que para homens, e mais forte para não fumantes do que para fumantes. Ter um parente de segundo grau (uma tia, tio, sobrinha ou sobrinho) com câncer de pulmão aumenta o risco em cerca de 30%.

Embora a fração exata dos cânceres de pulmão hereditários seja desconhecida, um estudo realizado pelo Memorial Sloan Kettering Cancer Center e apresentado na reunião anual da American Society of Human Genetics demonstrou que cerca de 8,5% dos pacientes com câncer de pulmão carregam uma variante germinativa clinicamente acionável em um gene de predisposição ao câncer. 

Para se determinar a prevalência de variantes germinativas patogênicas em genes de suscetibilidade ao câncer, os pesquisadores analisaram dados do MSK-IMPACT, tecnologia de sequenciamento por NGS que avalia 468 genes de amostras de tumor e de DNA de células normais correspondentes, entre 2014 e 2016.

Os pesquisadores analisaram uma coorte não selecionada de cerca de 2.700 pacientes e uma coorte enriquecida de 73 pacientes que tiveram câncer de início precoce, tumores primários múltiplos ou uma história familiar de câncer. Dos pacientes com câncer de pulmão não selecionados, 228 (8,5%) apresentaram variantes germinativas patogênicas ou provavelmente patogênicas em um dos 27 genes de predisposição ao câncer. Esse número foi aproximadamente o mesmo em diferentes subtipos de câncer de pulmão, incluindo carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma de pulmão e câncer de pulmão de células pequenas.

Na coorte enriquecida, uma fração maior - 17 pacientes (23%) carregava uma variante germinativa patogênica ou provavelmente patogênica em um dos 10 genes de suscetibilidade ao câncer. Cerca de 3,5% dos pacientes da coorte não selecionada tinham uma variante germinativa patogênica ou provavelmente patogênica em um dos 15 genes de predisposição para câncer de penetrância alta ou moderada, incluindo CHEK2, BRCA2, BRCA1, FH, ATM e TP53. Outros 4% tiveram tais variantes em um dos 13 genes que possuem penetrância baixa, incerta ou herança recessiva.

Além disso, como a coorte incluiu muitos pacientes com ascendência judaica Ashkenazi, os pesquisadores identificaram mutações fundadoras de populações em genes como CHEK2, APC, MUTYH e BRCA1, que foram excluídas em análises posteriores. Cerca de 15% dos pacientes com variantes germinativas, especialmente em genes de penetrância alta ou moderada, tiveram uma perda de heterozigose do alelo selvagem em seu tumor.

Os pesquisadores também procuraram assinaturas mutacionais nos tumores e se elas estavam correlacionadas com quaisquer mutações germinativas. Em cerca de 4% dos pacientes, eles encontraram uma assinatura que parece estar relacionada a mutações nos genes BRCA1 ou 2.

Como conclusão, podemos afirmar que estes resultados auspiciosos, mas preliminares, demonstram uma prevalência aumentada de mutações germinativas clinicamente acionáveis ​​em pacientes com câncer de pulmão com histórico familiar de outros cânceres, ocorrência em idade precoce ou diagnóstico de múltiplos cânceres, em comparação com pacientes com câncer de pulmão não selecionados. Estes resultados necessitam ser confirmados em coortes mais robustas, pois a presença destas mutações germinativas tanto será de valia no diagnóstico da predisposição hereditária do probando e de seus familiares, o que resultará na indicação de rastreamento precoce, como também na melhor seleção de terapias alvo-direcionadas.

Referência:  Frequency of actionable cancer predisposing germline mutations in patients with lung cancers. - Mukheriee S  et al.  Memorial Sloan Kettering Cancer Center - Abstract in Journal of Clinical Oncology 36(15_suppl):1504-1504 · May 2018. 

 

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