Os dez estudos em câncer de mama que foram destaque em 2017 no San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) são abordados em artigo dos membros da LACOG/GBECAM Tomás Reinert, médico do Hospital do Câncer Mãe de Deus, e Marcio Debiasi, oncologista Clínico do Breast International Group (Bélgica).
DOENÇA INICIAL
GS4-02. Randomized comparison of adjuvant aromatase inhibitor exemestane (E) plus ovarian function suppression (OFS) vs tamoxifen (T) plus OFS in premenopausal women with hormone receptor positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the combined TEXT trial
GS4-03. Randomized comparison of adjuvant tamoxifen (T) plus ovarian function suppression (OFS) versus tamoxifen in premenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) early breast cancer (BC): Update of the SOFT trial
Os importantes ensaios clínicos SOFT e TEXT, que avaliam o papel da supressão da função ovariana e do uso de inibidores de aromatase como tratamento adjuvante em pacientes pré-menopausicas com câncer de mama RH+ foram atualizados.
A atualização do estudo TEXT, que randomizou pacientes submetidas a supressão da função ovariana (SFO) combinada a exemestano ou tamoxifeno, demonstrou que o grupo tratado com o inibidor de aromatase teve mantido o benefício em termos de sobrevida livre de doença (DFS) em 8 anos (86.8% no grupo E + SFO vs 82.8% no grupo T + SFO). Não houve diferenças em termos de sobrevida global (SG). Conclui-se que, assim como para pacientes na pós-menopausa, os oncologistas precisam considerar o potencial benefício absoluto e selecionar pacientes com risco aumentado de recidiva nas quais o tratamento com E + SFO deve ser considerado.
O estudo SOFT, que avaliou especificamente o papel da SFO, foi atualizado com seguimento mediano de oito anos. A sobrevida livre de progressão das pacientes no grupo T + SFO foi significativamente melhor em comparação com tamoxifeno isolado – 8yr DFS 83.2% vs 78.9% (HR =0.76 – 95% CI 0.62-0.93). Houve pequeno ganho de SG (8yr OS 93.3% vs 91.5%). Cabe ressaltar que, assim como na publicação inicial, existe um grupo de pacientes que foi definida como de baixo risco e não recebeu quimioterapia (neo)adjuvante nas quais a adição de SFO ou IA não parece trazer benefícios. O seguimento dos dois estudos continua e importantes informações sobre segurança e benefícios de sobrevida em longo prazo serão atualizadas nos próximos anos.
GS3-01. A prospective randomized multi-center phase-III trial of additional 2 versus additional 5 years of Anastrozole after initial 5 years of adjuvant endocrine therapy - results from 3,484 postmenopausal women in the ABCSG-16 trial
Este ensaio clínico do grupo austríaco apresentado pelo Dr Michael Gnant foi mais um estudo randomizado a avaliar o papel da hormonioterapia adjuvante extendida. Neste estudo fase III, 3484 mulheres com tumores RH+ estádios II e III foram randomizadas para receber 2 ou 5 anos de anastrozol após terem completados cinco anos de hormonioterapia adjuvante (Tam, IA ou Tam -> IA). Não houve diferença em termos de SLP, SG ou tumores contralaterais. Fraturas ósseas foram mais comuns no grupo que usou 5 anos de IA.
A conclusão dos autores é que após cincos anos iniciais de terapia endócrina adjuvante, dois anos adicionais de anastrozol são suficientes como terapia adjuvante extendida e uma extensão com cinco anos adicionais não melhora os desfechos e está associada com aumento de toxicidade.Enquanto a extensão da hormonioterapia com o uso de IA após cinco anos de tamoxifeno foi associada com diminuição de recidiva no estudo MA17, a duração ideal do uso de IA adjuvante permanece incerto, principalmente após os resultados conflitantes de estudos apresentados em 2016 como MA17R, DATA, IDEAL e NSABP B42. Os dados do estudo ABCSG-16 reforçam o conceito que o uso de cinco anos de IA deve ser considerado na maioria dos casos e que apenas para uma pequena minoria de pacientes com características de alto risco de recidiva e boa tolerância à terapia endócrina a extensão deva ser considerada.
GS4-01. Pooled analysis of five randomized trials investigating temporary ovarian suppression with gonadotropin-releasing hormone analogs during chemotherapy as a strategy to preserve ovarian function and fertility in premenopausal early breast cancer
O papel da supressão temporária da função ovariana com análogos do GnRH durante a quimioterapia como uma estratégia para preservar a função ovariana e a fertilidade em pacientes na pré-menopausa com câncer de mama em estádio inicial é um assunto controverso. Esta opção é considerada experimental nos guidelines da ASCO e da ESMO.
Este estudo apresentado pelo Dr Lambertini foi uma análise de dados de pacientes individuais incluídos em cinco ensaios clínicos (PROMISE-GIM6, POEMS, OPTION, GBG-37 Zorro, Moffit-led trial) em que pacientes pre-menopausicas foram randomizadas para receber quimioterapia (neo)adjuvante isolada ou com administração concomitante de análogo GnRH. Os desfechos incluíram taxa de insuficiência ovariana prematura, taxas de amenorreia em um e dois anos e taxa de gravidez pós-tratamento. Desfechos de segurança incluíam SLP e SG.
Foram avaliados 873 pacientes com idade mediana de 38 anos. A taxa de insuficiência ovariana prematura foi 14.1% no grupo que recebeu análogos de GnRH e 30.9% no grupo controle (OR 0.38; 95% CI 0.26-0.57; p <0.001). Um total de 37 pacientes teve pelo menos uma gestação no grupo que recebeu análogo de GnRH em comparação com 20 no grupo controle (IRR 1.83, CI 1.06-3.15; p=0.03). Não houve diferenças estatisticamente signicativas em relação a SLP e SG. A conclusão dos autores é que este estudo apresenta evidencia de nível 1A para a eficácia e segurança da supressão temporária da função ovariana com análogos de GnRH durante a quimioterapia em pacientes pré-menopáusicas com câncer de mama em estádio inicial.
GS1-01. Increasing the dose density of adjuvant chemotherapy by shortening intervals between courses or by sequential drug administration significantly reduces both disease recurrence and breast cancer mortality: an EBCTCG meta-analysis of 21,000 women in 16 randomised trials
A maioria dos regimes contemporâneos de quimioterapia adjuvante usa esquemas convencionais com ciclos com três semanas de intervalo. Entretanto, estudos pré-clínicos sugerem que aumentar a intensidade de dose da terapia citotóxica através de ciclos com intervalos mais curtos ou pelo uso de regimes sequenciais ao invés de concomitantes pode aumentar a eficácia da quimioterapia.
Esta metanálise do Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group (EBCTCG) agrupou dados de ensaios clínicos randomizados para esclarecer o balanço de riscos e benefícios de estratégias de quimioterapia em dose-densa e incluiu dados individuais de 21.944 pacientes.
Significativas reduções em termos de recidiva (RR =0.83 (95%CI 0.76-0.91), p=0.00004]) foram vistas com esquemas a cada 2 semanas em comparação com ciclos a cada 3 semanas, e a mortalidade por câncer de mama em 10 anos foi 3% menor [16.7% vs 19.7%: RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95), p=0.003]. A SG também foi aumentada [RR=0·86 (95% CI 0·78-0·95), p=0.003]. Da mesma forma, os desfechos foram superiores com o uso sequencial de taxano e antracíclicos em comparação com uso concomitante.
A redução proporcional em termos de recorrência com quimioterapia dose-densa foi similar e altamente significativa (ambos p<0.002) em tumores com receptores hormonais positivos e negativos e não houve diferença significativa em relação a qualquer característica relacionada com paciente ou tumor, como idade, status do HER2, comprometimento linfonodal, tamanho ou grau do tumor. Com o uso de suporte de fatores de crescimento hematopoiético, não houve aumento de toxicidade.
A conclusão dos autores é que o uso de quimioterapia adjuvante dose-densa é seguro e resulta em menor taxa de recorrência e mortalidade por câncer de mama.
DOENÇA AVANÇADA
GS2-05. First-line ribociclib vs placebo with goserelin and tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: Results from the randomized phase III MONALEESA-7 trial
A terapia endócrina é o pilar do tratamento do câncer de mama RH+ HER2 – avançado e deve ser a recomendação preferencial quando não houver crise visceral ou evidências de resistência à hormonioterapia. O desenvolvimento dos inibidores de CDK4/6 revolucionou o tratamento do câncer de mama RH+ avançado e três drogas (palbociclib, abemaciclib e ribociclib) já foram aprovadas pelo FDA para tratamento em combinação com agentes endócrinos em primeira e segunda linha.
Apesar de diretrizes recomendarem que pacientes na pré-menopausa devem ser submetidas a supressão da função ovariana e tratadas de forma semelhante às pacientes pós-menopáusicas, esta recomendação era majoritariamente baseada na opinião de especialistas, uma vez que a população pré-menopausica não foi avaliada na maioria dos estudos.
O trial MONALEESA-7 foi o primeiro estudo randomizado de fase III avaliando ribociclib em combinação com terapia endócrina (tamoxifeno ou IA) e goserelina especificamente na população pré ou peri-menopausa. 672 pacientes que não haviam recebido terapia endócrina para doença avançada (o uso de uma linha de quimioterapia era permitido) foram randomizadas para receber ribociclib (600mg/dia, 3 semanas de uso e 1 semana de folga) ou placebo.
A SLP (endpoint primário) foi significativamente melhorada no braço ribociclib (SLP mediana 23.8 meses) em comparação com o braço placebo (SLP mediana 13 meses) com um hazard ratio de 0.55 (95% CI 0.44-0.69, p<0.0000001). Também foi demonstrado benefício em termos de taxa de resposta objetiva e taxa de benefício clínico. Os benefícios foram observados em todos os subgrupos avaliados. O perfil de segurança e efeitos adversos foi semelhante ao observado no estudo MONALEESA-2.
Este é mais um trial que demonstra claro benefício da adição de inibidores de CDK4/6 ao tratamento de primeira linha do câncer de mama RH+ HER2 negativo e agora temos evidências definitivas do uso desta estratégia em pacientes na pré-menopausa.
GS6-07. EMBRACA: A phase 3 trial comparing talazoparib, an oral PARP inhibitor, to physician's choice of therapy in patients with advanced breast cancer and a germline BRCA mutation
O talazoparib é um inibidor de PARP altamente potente com mecanismo de ação que previne o reparo do DNA danificado e causa morte celular em células com mutação de BRCA1/2. O estudo EMBRACA é um ensaio clínico randomizado, aberto, de fase III que avaliou a eficácia de talazoparib em comparação com terapia da escolha do médico (capecitabina, eribulina, gencitabina ou vinorelbine) em pacientes com câncer de mama avançado e mutação germinativa de BRCA 1 ou 2.
431 pacientes foram randomizadas com idade mediana de 46 anos, sendo que 54% tinham RH+ , 45% mutação de BRCA 1 e 55% mutação de BRCA2, 55% PS ECOG 0 e 38% virgens de quimioterapia para doença avançada. A SLP (enpoint primário) foi superior no grupo talazoparibe (mediana 8.7 meses) em comparação com grupo controle (mediana 5.6 meses) com um HR de 0.54 e p<0.00001. Os benefícios foram vistos em todos subgrupos incluindo tumores RH+ e pacientes com metástases em SNC e houve atraso no tempo até deterioração de qualidade de vida nos pacientes tratados com o inibidor de PARP.
O talazoparib foi bem tolerado com mínima toxicidade não-hematológica e baixa taxa de discontinuaçao por eventos adversos. Este estudo reforça o papel dos inibidores de PARP e seu mecanismo de letalidade sintética no câncer de mama com mutação de BRCA que já havia sido evidenciado com o estudo OLYMPIAD que demonstrou benefícios com o uso do inibidor de PARP olaparib em população semelhante, levando a aprovação desta molécula pelo FDA.
GS1-07. Sacituzumab govitecan (IMMU-132), an anti-Trop-2-SN-38 antibody-drug conjugate, as ≥3rd-line therapeutic option for patients with relapsed/refractory metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): efficacy results
O câncer de mama triplo negativo metastático é uma doença agressiva com prognóstico reservado e arsenal terapêutico limitado. Diferentemente dos tumores HER2 e luminais nos quais avanços recentes no entendimento da biologia molecular e mecanismos de resistência possibilitaram o desenvolvimento de novos agentes que trouxeram benefícios para os pacientes, poucos avanços para o tratamento de tumores triplo negativos foram incorporados na prática clínica e esta continua sendo uma prioridade na pesquisa em oncologia mamária.
O sacituzumabe govitecan (IMMU-132) é um novo conjugado droga-anticorpo que consiste em SN-38 (o metabólito ativo do inibidor de topo-isomerase I irinotecan) conjugado a um anticorpo monoclonal humanizado dirigido a Trop2, que está altamente expressa na maioria dos cânceres epiteliais, incluindo o câncer de mama triplo negativo.
Neste estudo 110 pacientes com tumores triplo-negativos refratários foram tratadas com IMMU-132. O tratamento foi bem tolerado. A taxa de resposta objetiva foi 34%, a SLP mediana foi 5.5 meses (observou-se 10% de pacientes com SLP superior a um ano), SG mediana de 12.7 meses. Na opinião dos autores, sacituzumab govitecan demonstrou significativa atividade clínica como monoterapia em pacientes com câncer de mama triplo negativo tratados em terceira linha ou linhas posteriores. Uma vez que o desenvolvimento de agentes terapêuticos para este subtipo de tumor é uma prioridade, dados deste estudo estão sendo submetidos para consideração de “accelerated approval” pelo FDA e um ensaio clínico global de fase III está em andamento.
GS2-06. Phase Ib/II study evaluating safety and efficacy of pembrolizumab and trastuzumab in patients with trastuzumab-resistant HER2-positive metastatic breast cancer: Results from the PANACEA (IBCSG 45-13/KEYNOTE-014) study
A evasão ao Sistema imune é um hallmark do câncer. Entretanto, é sabido que, diferentemente de outras neoplasias como melanoma e câncer de pulmão, os resultados com imunoterapia no câncer de mama vem sendo decepcionantes. Dados pré-clínicos sugerem que os tumores HER2 positivos parecem ter maior potencial de benefício com imunoterapia.
O estudo PANACEA foi um ensaio clínico de fase Ib/II de braço único em que foi avaliado o papel do anticorpo monoclonal anti-PD1 pembrolizumabe em combinação com trastuzumabe em pacientes com doença avançada HER2-positivo que haviam demonstrado resistência ao trastuzumabe. O estudo continha duas coortes baseadas na positividade ou negatividade do biomarcador PDL1. Na fase Ib duas doses de pembrolizumabe (2mg/kg e 10mg/kg EV) foram avaliadas em combinação com a dose padrão de trastuzumabe a cada 3 semanas. A fase II avaliou a dose fixa de 200mg de pembrolizumabe.
Na coorte PDL1+, o endpoint primário era taxa de resposta objetiva (ORR). Na coorte PDL1-, o objetivo era simplesmente avaliar se havia motivo para prosseguir a avaliação. 58 pacientes foram incluídos e no momento da avaliação dos resultados, 84% deles havia descontinuado a participação por progressão de doença.
Em relação aos efeitos adversos, não foram observadas diferenças em relação ao que já conhecemos sobre monoterapia com pembrolizumabe.
Na análise primária de eficácia, a coorte PDL1+ teve taxa de resposta objetiva de 15% e taxa de controle de doença de 24%. Na coorte PDL1- não foram observadas respostas.
Dentre os pacientes PDL1+ que atingiram resposta objetiva ou doença estável, a duração do controle de doença mediana foi de 11.1 meses. Houve grande diferença em termos de SLP e SG entre as duas coortes. A sobrevida em 12 meses no grupo PDL1+ foi de 65% enquanto no grupo PDL1- foi de 12%.
Foi avaliado o papel dos TILs e, conforme era esperado, a coorte PDL1+ tinham maior taxa de infiltração linfocitária. Interessantemente, observou-se que amostras de metástases apresentavam menor taxa de TILs do que comumente visto em tumores primários de mama.Também foi observado que nos pacientes com TILS >5% (41% do grupo PDL1+) a taxa de resposta objetiva foi de 39% e a taxa de controle de doença foi de 47%. Estes dados, embora preliminares, sugerem um potencial papel de TILs >5% como biomarcador preditivo.
Em conclusão, o estudo PANACEA atingiu seu objetivo primário na coorte PDL1+. Para os respondedores, esta combinação ofereceu controle de doença duradouro sem quimioterapia. A apresentadora Dra Sherene Loi ressaltou que este é um estudo “proof of principle” que sugere que a evasão ao sistema imune é um mecanismo de resistência a terapias anti-HER2 e que novos estudos devem ser conduzidos nesta área.
GS6-05. Gain-of-function kinase library screen identifies FGFR1 amplification as a mechanism of resistance to antiestrogens and CDK4/6 inhibitors in ER+ breast cancer
Conforme mencionado anteriormente, os inibidores de CDK4/6 estão revolucionando o tratamento do câncer de mama RH+ HER2- avançado e provavelmente estudos avaliando o papel desta classe de fármacos em doença inicial e tumores “triplo positivos” serão apresentados com resultados positivos nos próximos anos.
Entretanto, além de biomarcadores preditivos não terem sido identificados apesar de extensa investigação, também não conhecemos quais os mecanismos de resistência aos inibidores de CDK4/6. Buscando responder esta pergunta, este estudo avaliou linhagens celulares RE+ MCF7 tratadas com fulvestranto e ribociclib em busca de biomarcadores associados a resistência ao inibidor de CDK4/6. O gene FGFR1 (receptor do fator de crescimento do fibroblasto) quando amplificado foi associado à resistência tanto à terapia endócrina quanto ao ribociclibe em comparação com células sem amplificação do FGFR1 e esta resistência foi revertida com a utilização de tratamento com lucitanib, um inibidor de tirosina kinase anti-FGFR. Estes dados sugerem que a sinalização aberrante da via do FGFR é um mecanismo de resistência à hormonioterapia e também aos inibidores de CDK4/6, provavelmente por hiperexpressão de ciclina D1.
Baseados nestes achados, os pesquisadores sugerem que a amplificação de FGFR1 em tumores RE+ pode ser um biomarcador prognóstico e preditivo com potenciais implicações clínicas.
Ensaios clínicos avaliando a combinação de fulvestranto, ribociclib e TKI anti-FGFR em pacientes com tumores RE+ FGFR1 amplificado estão sendo desenvolvidos. Estes dados podem ser importantes na prática clínica não só para identificar pacientes com resistência primária à terapia endócrina mas também identificar potenciais alvos terapêuticos em pacientes refratários aos inibidores de CDk4/6, condição ainda incomum mas que será um desafio para os oncologistas nos próximos anos após a incorporação destas medicações na prática clínica.